Cardiología y enfermedades cardiovasculares. Varios autores

      Ácidos grasos omega-3

      Las presentaciones que han sido probadas en ensayos clínicos son formas altamente purificadas, con alto contenido de ácidos eicosapentaenoico (EPA, por sus siglas en inglés) y docosahexaenoico (DHA) de alrededor del 85 %. Las presentaciones de venta libre que se venden como suplementos tiene concentraciones variables de EPA y DHA menores del 50 % y no deben ser utilizadas con fines terapéuticos. Las presentaciones comerciales en dosis entre 2 y 4 g/día han demostrado disminuir TAG entre el 25 y el 34 %, VLDL entre el 20 y el 42 % y aumentos de HDL entre el 1 y el 3 % y del LDL entre el 5 y el 11 %. Los beneficios del tratamiento con omega-3 no han sido consistentes y, por tanto, no se consideran como primera línea de tratamiento. Un punto a favor de estos medicamentos es que los efectos adversos son muy escasos y no hay interacción con otros hipolipemiantes, por lo que se pueden utilizar en combinación con estatinas y fibratos (29). Recientemente un ensayo clínico llamado REDUCE IT (por sus siglas en inglés) demostró que el uso de 4 g/día de ácido etil eicosapentaenoico, un ácido altamente purificado de EPA (más del 95 % es etil eicosapentaenoico) en pacientes con enfermedad ateroesclerótica o diabéticos de alto riesgo, con hipertrigliceridemia moderada (entre 135 y 499 mg/dl) y niveles de LDL entre 41 y 100 mg/dl con dosis estables de estatinas, demostró disminución de eventos isquémicos y muerte cardiovascular en un 25 %; este resultado viene en contraposición con las conclusiones negativas de otros estudios con omega-3 (30-31). Otro estudio realizado en Japón llamado JELIS (por sus siglas en inglés) en pacientes con alto riesgo cardiovascular comparó el tratamiento con estatina de moderada intensidad más EPA en dosis de 1,8 g/día con estatina de moderada intensidad solamente; la intervención con EPA estuvo asociada con una disminución de eventos cardiovasculares mayores de un 19 %. Los resultados de los anteriores estudios han permitido que la FDA (por sus siglas en ingles) apruebe el uso de EPA como el primer medicamento para reducir los eventos cardiovasculares en pacientes de muy alto riesgo con hipertrigliceridemia moderada. El mecanismo por el que este medicamento reduce eventos cardiovasculares no es solo explicado por la disminución leve de los triglicéridos que fue de un 18 %, sino que se propone un efecto antiinflamatorio demostrado por la disminución de niveles de proteína C reactiva, efectos antiagregantes y anticoagulantes demostrados por un leve aumento del riesgo de sangrado. Otros estudios que están en marcha como el STRENGTH (por sus siglas en inglés) con epanova (combinación de EPA y DHA) y el EVAPORATE (por sus siglas en inglés) con vascepa (EPA) ayudarán a definir mejor el perfil de beneficio de estos medicamentos (32).

      Las más recientes guías europeas recomiendan el uso de EPA en pacientes de alto riesgo con TAG entre 135 y 499 mg/dl a pesar de uso de estatinas (14).

       Monitorización de respuesta al tratamiento y efectos secundarios

      El seguimiento del perfil lipídico durante el tratamiento debe hacerse en intervalos de 4 a 12 semanas luego del inicio o modificación de la terapia y después de lograr la meta según el riesgo del paciente cada 3 a 12 meses para evaluar adherencia y seguridad. Si a pesar de dosis máximas de estatinas el LDL permanece fuera de las metas, se deben evaluar adherencia y efectos adversos a las estatinas que hacen al paciente suspender el medicamento o modificar su dosificación.

      Luego de abordar las anteriores limitantes, de no lograrse la meta lipídica que se espera, se debe considerar tratamiento con otros medicamentos.

       Ezetimiba

      Cuando se habla de disminuir eventos cardiovasculares, el segundo medicamento a considerar es el ezetimiba, un inhibidor de absorción de colesterol que en el estudio IMPROVE-IT (por sus siglas en inglés) demostró que su adición a una estatina de moderada intensidad en pacientes de muy alto riesgo con enfermedad ateroesclerótica sintomática logró disminución de los eventos cardiovasculares mayores de un 7 % con excelente tolerancia (33). La reducción estimada del LDL con ezetimiba adicional a estatina es de hasta un 25 %, por ello, en pacientes que requieran una mayor disminución deberá considerarse otra alternativa como los inhibidores de la PCSK-9; sin embargo, debido a que la ezetimiba es un medicamento de bajo costo, que se encuentra disponible en formas genéricas y que es seguro, se establece como un segundo paso casi obligado luego de la estatina antes de considerar otras terapias. Además se ha establecido gran variabilidad individual en la respuesta y encontrado que ciertos pacientes pueden tener disminuciones de LDL mayores de las esperadas (34).

      Inhibidores PCSK-9

      Este es un nuevo grupo de medicamentos hipolipemiantes, anticuerpos monoclonales que inhiben la PCSK-9, una enzima responsable de la degradación del receptor del LDL, de tal manera que al inhibirla se evita la degradación del receptor LDL, por tanto, habrá más receptores disponibles en la célula hepática para captación y disminución de los niveles de LDL, que en diferentes estudios ha mostrado ser de alrededor de un 60 %. En los estudios FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES (por sus siglas en inglés), tanto evolocumab como alirocumab demostraron disminución de un 15 % de eventos cardiovasculares mayores cuando se administraron a pacientes de muy alto riesgo cardiovascular, con enfermedad ateroesclerótica establecida, quienes continuaban con niveles de LDL >70 mg/dl o niveles de colesterol no HDL >100 mg/dl, a pesar de dosis máximas toleradas de estatinas con ezetimibe o sin él. Desafortunadamente el uso de ezetimibe fue cercano solo al 5 % en estos estudios, por este motivo y por razones de costos, los iPCSK-9 deberían considerarse como una tercera opción en pacientes de alto y muy alto riesgo, quienes luego de el uso de estatinas en dosis máxima más ezetimiba no logran metas de colesterol LDL (21-35).

      También hay justificación para utilizarlos sin ezetimiba en aquellos pacientes con niveles de LDL más de un 25 % por encima de la meta, a pesar de dosis máxima tolerada de estatina, pues, como se dijo, este es el máximo porcentaje esperado de disminución de LDL con ezetimiba cuando se combina con estatinas (36).

      Un reciente documento consenso de la Asociación de Lípidos de los Estados Unidos luego de hacer un análisis de costoefectividad recomienda primero adicionar ezetimibe a la terapia de estatina y después estimar el uso de iPCSK9, porque los considera costoefectivos en pacientes de riesgo extremo cuando el LDL permanece mayor de 70 mg/dl y en pacientes de alto riesgo cuando el LDL permanece mayor de 100 mg/dl.

      Una nueva y prometedora estrategia es la del uso del inhibidor de ARN (por sus siglas en inglés) de doble cadena inclisiran, medicamento que inhibe la producción de la enzima PCSK9. Los datos recientes del estudio aleatorizado controlado con placebo fase 3 ORION 10 (por sus siglas en inglés), con pacientes con enfermedad ateroesclerótica y dosis máxima de estatina, pudieron demostrar que la aplicación cada 6 meses de inyecciones de este medicamento lograron disminuciones en promedio del 56 % del nivel de LDL vs. placebo, de modo que fue bien tolerado sin evidencia de toxicidad. Estudios similares, pero evaluando eventos cardiovasculares, serán necesarios antes del uso de esta nueva estrategia.

       Secuestrantes de sales biliares

      Antes de la introducción de las estatinas, estos medicamentos eran la piedra angular del tratamiento de las dislipidemias, ya que no se absorben, se unen a las sales biliares en el intestino delgado e impiden su absorción e incrementan de manera secundaria la producción de sales biliares por parte del hígado; para hacerlo debe aumentar la expresión de receptores de LDL y la captación de este en el hígado, con lo que se disminuyen las concentraciones séricas. Los agentes aprobados son el colesevelam, la colestiramina y el colestipol. La colesteramina en dosis máximas que equivalen a 16 g divididos en dos dosis al día logra bajar el colesterol LDL entre el 10 y el 15 % y aumentar el HDL entre el 6 y el 8 %. También pueden verse aumentos