La criptología de la enfermedad. Luis Alejandro Barrera Avellaneda

moderadas como el ennegrecimiento de la orina. Las acidemias orgánicas pueden llegar a afectar funciones que son indispensables para la vida. Hay casos en que dichas anomalías afectan al individuo desde antes de su nacimiento.

Aunque algunos de los EIM ya habían sido descritos clínicamente, fue solo hasta comienzos del siglo XX cuando Sir Archibald Garrod desarrolló una teoría que explicaba las causas endógenas de estas enfermedades y se anticipó a proponer métodos de diagnóstico y tratamientos imposibles de llevar a cabo con las tecnologías existentes en esa época (1).

      Hacia finales del siglo XIX y comienzos del XX, Garrod encontró algunos pacientes que sufrían un desorden conocido como alcaptonuria, y excretaban en su orina una sustancia que se ennegrece al ser expuesta a la luz. También estudió otros grupos de pacientes, los albinos, como otros afectados por cálculos renales no debidos a gota y otros que no procesaban el azúcar de la fruta y lo excretaban en la orina (ver capítulo 2).

A partir de esas cuatro enfermedades, elaboró en 1908 una teoría unificadora para explicar su origen, consecuencias y tratamientos (1, 3). Posteriormente, en 1923, incluyó otros tres EIM, con los que amplió, actualizó y perfeccionó su teoría (4).

Garrod concluyó que en todas las células ocurrían muchísimos procesos metabólicos cuyo objetivo final era producir moléculas necesarias para su funcionamiento y que cada una de las reacciones que ocurren en la célula normalmente está catalizada por una enzima,^I pero en los EIM, la persona nace con un defecto que lleva a que se sintetice una enzima que no funciona normalmente, originando bloqueos totales o parciales en las vías metabólicas, produciendo acumulación anormal de sustancias que pueden ser muy nocivas. Anotó, además, que estos defectos acompañarían al paciente durante toda la vida (5).

En el año de 1934, Ivar Folling encontró que en la fenilcetonuria, una enfermedad originada por un defecto en el metabolismo de la fenilalanina, se activa una vía metabólica alterna en la que se producen dos compuestos: los ácidos fenilpirúvico y feniláctico, a los que culpó de las deficiencias en el desarrollo cognitivo de esos pacientes. Los hallazgos de Garrod y Folling señalaron el camino para el descubrimiento posterior de un gran número de errores innatos del metabolismo (EIM), entre ellos las enfermedades de depósito del glucógeno, los desórdenes del ciclo de la urea, las aminoacidopatías y otras cuyos estudios han enriquecido la ciencia básica y la medicina. En la actualidad han sido identificados cerca de quinientos EIM y en la medida que avanza el estudio científico de estas enfermedades, su número crece rápidamente (5, 6).

Los errores innatos del metabolismo (EIM). Explicación para no iniciados

      Un EIM se puede imaginar como un derrumbe que se produce en una vía muy concurrida que conduce a un sitio importante; como consecuencia, se interrumpe el paso al sitio deseado. En algunos casos, los vehículos pueden tomar vías alternas y luego de un viaje agobiante arribar a su destino; en otros, las vías alternas pueden conducir a destinos diferentes al originalmente planeado.

      Un EIM es bioquímicamente un bloqueo en una vía metabólica que impide total o parcialmente la formación de un producto P a partir de un precursor A (figura 1-1).

      Figura 1-1. Representación de bloqueos en un camino metabólico. A es glucosa, una sustancia indispensable para proveer energía a todas las células del cuerpo, especialmente al cerebro, cuyo funcionamiento normalmente depende de la disponibilidad de ese azúcar. P puede ser una macromolécula de reserva como el glicógeno, que es la forma en que almacenamos glucosa En ayuno, el glucógeno libera la glucosa almacenada (flecha roja). La interrupción de la síntesis del glucógeno por defectos en la enzima X hará que el individuo no tenga reservas de glucosa para su funcionamiento durante el ayuno. El bloqueo en la degradación X hace que el glicógeno no pueda liberar glucosa, se produce acumulación exagerada de glicógeno que daña los tejidos. B y D se incrementan a causa del bloqueo, E y F son metabolitos de una ruta alterna que se activa cuando se produce el bloqueo entre D y P.

      Si en el camino metabólico se libera energía, su interrupción privará al organismo del combustible necesario para el funcionamiento de los músculos y otros órganos del cuerpo. En algunos caminos metabólicos se sintetizan lípidos, proteínas, ácidos nucleicos u otras moléculas indispensables para la formación de las células nerviosas.

      Cuando se presenta un bloqueo en algún camino metabólico, en vez de llevar a la síntesis de las moléculas requeridas por el organismo, puede suceder que se acumulen otras sustancias (E y F) muy tóxicas para un tipo específico de células, para varios tejidos o, inclusive, para todo el organismo (figura 1-1). Si las sustancias acumuladas anormalmente son nocivas para el cerebro, se pueden producir deficiencias en el desarrollo cognitivo, si son tóxicas para el hígado se producirá hepatomegalia o cirrosis, y si se almacenan en algún músculo, se pueden producir calambres.

      Las vías alternas que surgen como consecuencia de un bloqueo, y que llevan a la síntesis de E y F en la figura 1-1, pueden ser francamente indeseables. Por ejemplo, un error innato del metabolismo en la síntesis del cortisol^II puede tomar una vía alterna que conduce a las síntesis de compuestos androgénicos. En consecuencia, la persona afectada presentará hipoglicemia, pérdida de agua y sal, así como la aparición de caracteres sexuales masculinos, lo que en una niña pueden manifestarse como pseudohermafroditismo severo.

¿Cómo comienza un error innato del metabolismo?

      Que un hijo se parezca a sus padres, que comparta con sus progenitores algunas características visibles como el color de los ojos o del pelo, es un fenómeno fácilmente observable que se conoce desde la antigüedad. Un padre de nariz aguileña y una madre de cejas pobladas, probablemente engendren un hijo con esas dos características.

Ha sido también evidente que una célula de la piel que se pierde es reemplazada por otra completamente idéntica, lo cual da cuenta de la fidelidad de la reproducción de las células y de los organismos vivos. Sabemos que luego de la exposición a la radiación ultravioleta del sol pueden ocurrir daños en el material genético de miles o millones de células, la mayoría de las cuales son muy eficientemente reparadas gracias al admirable mecanismo de corrección y edición que poseen las propias células. Otros tipos de radiaciones como la radiactividad y los rayos X o la exposición a ciertas sustancias químicas también pueden alterar el material genético, pero muchos de esos cambios no reparados dañan el material genético de las células germinales de las personas y esos daños pueden ser trasmitidos a los descendientes (5, 7, 8).

      Nuestro material genético, el ADN, está constituido por una secuencia de bases nitrogenadas, ordenadas en genes que contienen exones (porciones que se expresan en las proteínas) e intrones, cuya función aún se desconoce en gran