La criptología de la enfermedad. Luis Alejandro Barrera Avellaneda

de las radiaciones ultravioleta o de la radiación ionizante, así como deleciones pequeñas. El efecto sobre la función de la proteína no es directamente proporcional al tamaño de la mutación en el gen. Un solo cambio en un gen que tiene 8000 o más bases es suficiente para que se produzca una pérdida total en la actividad, y en otros casos son inocuos dependiendo del sitio del gen donde ocurren. Haciendo una analogía simple, un cambio en el plano de un vehículo en el sitio donde debe ir el escudo distintivo de marca permitirá que el automotor funcione sin dificultad, pero un cambio en el diseño del distribuidor de energía hará que el vehículo no funcione.

      Hoy conocemos que los genes determinan en gran medida cómo vamos a ser (altos, bajos, sanos, enfermos, propensos a las arrugas), pero son las proteínas las que traducen las instrucciones contenidas en los genes. Las mutaciones en los genes causan daños en las proteínas, con pérdida o alteración de sus funciones específicas. Por ejemplo, si se produce una mutación en el gen que codifica la hormona del crecimiento, se producirá enanismo o quizá gigantismo, pues las mutaciones pueden producir decremento o incremento en la actividad biológica de la proteína. Si el daño afecta el colágeno, la persona sufrirá de hiperelasticidad, lo que permitirá estirar la piel de los pómulos de tal manera que se pueda cubrir con ella toda la cara, o que puedan doblar las extremidades y adoptar posiciones imposibles de lograr por quienes no tienen este defecto. Los contorsionistas, que se pueden tocar la boca con los codos, que se doblan y acomodan en cajas muy pequeñas, son ejemplos de estos defectos. Las enfermedades del colágeno también se han observado en vacas y otros animales en los que la cola parece hecha de caucho y se puede estirar mucho más de su tamaño normal. Como cada proteína puede participar en una o varias reacciones, el efecto sobre la fisiología del individuo puede afectar un solo tipo de células o todos los tejidos del cuerpo.

Aunque las mutaciones pudieron heredarse de nuestros antepasados desde hace varios miles de años, pueden también aparecer en nosotros por primera vez, lo que se conoce como una mutación de novo, es decir, que no proviene de nuestros padres ni antepasados. Por ejemplo, la exposición prolongada y excesiva a rayos X, a la radiación ultravioleta o a mutágenos podría causar una mutación de novo; estas corresponden a menos del 3 % de las mutaciones conocidas (8, 9).

Los cambios en la secuencia del ADN que producen sintomatología clínica se denominan mutaciones, en tanto que los que no se manifiestan clínicamente se llaman polimorfismos y ocurren aproximadamente en cada 1000 pares de bases (10) (es decir, no hay dos individuos con el mismo ADN). La severidad clínica de un daño genético no depende de qué tan grande es el cambio producido en el material genético. Por ejemplo, en un tipo de la enfermedad de Prader-Willi se presenta una deleción de toda una región en el cromosoma 15, que comprende varios genes. Este defecto afecta al hipotálamo —región del cerebro que regula el crecimiento y el apetito y donde se producen hormonas— y la persona puede presentar deficiencias cognitivas leves o moderadas y problemas como obesidad, diabetes y baja estatura. La mayoría de personas que padecen esta enfermedad son infértiles, pero pueden llevar una vida no incapacitante (11).

En contraste, en las enfermedades de Tay Sachs o Gaucher tipo 12, una mutación puntual (una sola base) en el gen de la enzima hexosaminidasa A o glucocerebrosidasa puede producir en la persona problemas neurológicos muy graves, incluso la muerte temprana (12, 13).

      De otra parte, las alteraciones en los genes algunas veces son muy sutiles, imperceptibles desde el punto de vista clínico; otras son incompatibles con la vida, de tal forma que la gestación termina en aborto poco tiempo después de la concepción, o en manifestaciones clínicas tempranas poco después del nacimiento.

El error innato del metabolismo puede manifestarse en el recién nacido, así como en personas que han llevado una vida completamente normal y que con el pasar de los años comienzan a presentar sintomatologías no atribuibles a trauma o al proceso normal de envejecimiento. Pero al examinar cuidadosamente su historia clínica y familiar es frecuente encontrar que uno o varios parientes próximos han sufrido enfermedades similares, bien sean de aparición temprana o tardía. En muchos casos, a esos individuos se les ha diagnosticado erróneamente otras enfermedades, quizá más frecuentes, que tienen síntomas y características parecidas (14).

      Pero ¿en qué se diferencian los EIM de las otras enfermedades genéticas?

Desde el punto de vista molecular, los errores innatos del metabolismo son defectos muy pequeños que no producen alteraciones visibles cuando se examinan los cromosomas en el microscopio de luz o con el microscopio electrónico. Su identificación inicialmente se puede hacer midiendo el producto que no se sintetiza normalmente o las sustancias que se acumulan por el bloqueo del camino metabólico. Hay otras alternativas como medir la proteína o enzima, cuantificar la acumulación de productos o hacer el análisis de ADN; estos análisis aislados no dan la información necesaria para decidir —fuera de toda duda— qué error innato del metabolismo sufre el paciente. Un buen especialista combina los resultados bioquímicos con los moleculares y en ocasiones pruebas farmacológicas o nutricionales para lograr el diagnóstico. En cierta forma, cada diagnóstico de un EIM es un proceso de investigación; en unos se llega rápidamente a identificar su causa molecular, en otros se requieren muchos ensayos y análisis y en otro número significativo de pacientes no se logra precisar su causa (5, 15-17).

¿Cómo sospechar y diagnosticar un error innato del metabolismo?

      Los síntomas de un EIM pueden ser muy inespecíficos: vómito, diarrea, falta de energía para el ejercicio, fatiga, dolores musculares, convulsiones, retardo en el desarrollo, discapacidad intelectual, síntomas de intoxicación o de infección. Por lo tanto, para diagnosticar un defecto que se manifiesta por signos y síntomas que se presentan en muchas enfermedades, se requiere una observación muy rigurosa de las causas desencadenantes y seguir una ruta secuencial y lógica de pruebas de laboratorio.

      Entender las causas de un defecto determinado señala el camino para el diagnóstico por el laboratorio. En la figura 1-1, es claro que tenemos varias aproximaciones posibles: podríamos analizar la elevación de los compuestos antes del bloqueo, es decir, el aumento en la sustancia D, o la disminución de las moléculas que están después del bloqueo, P en nuestro ejemplo.

Estas fueron las primeras aproximaciones usadas para identificar los EIM. Los precursores del campo desarrollaron métodos químicos muy laboriosos para su cuantificación, mediante los cuales aislaban y purificaban las sustancias de la orina de los pacientes. En ocasiones las cristalizaban, medían su poder de rotación óptica, determinaban su peso molecular, etc., lo cual implicaba un grado alto de refinamiento en los análisis físico-químicos (18).

En ausencia de modelos experimentales, en muchos casos los propios investigadores o sus auxiliares asumieron el papel de controles “normales”. Ellos consumían algunas de las sustancias que se creía estaban incrementadas a consecuencia del bloqueo, por ejemplo B (figura 1-1), y luego buscaban y medían en la orina o en las heces el producto P y comparaban esos resultados con los de los pacientes. Se esperaba que los individuos sin ningún tipo de patología podrían metabolizar