La criptología de la enfermedad. Luis Alejandro Barrera Avellaneda

para mejorar las características de los individuos con fines cosméticos. Por ejemplo, para aumentar la estatura, mejorar el rendimiento en el deporte o diseñar los bebés al antojo de los padres. Estas nuevas tecnologías no están exentas de riesgos, y la inserción errónea de un gen en el genoma causa problemas graves como la leucemia o puede producir daños en otros genes y la desregularización de otros caminos metabólicos importantes para la célula (44). Stephen Hawking en 1996 afirmó que no ha habido cambios sustanciales en el ADN en los últimos 10 000 años, pero que pronto estaríamos en capacidad de incrementar la complejidad de nuestro récord interno, sin tener que esperar por el lento proceso de la evolución. Agregaba que es legítimo tener una visión más amplia e incluir información, en forma de ADN la evolución de la raza humana, desde el exterior (45).

      Desde un par de décadas antes de que Hawking hiciera esas afirmaciones muchos están introduciendo cambios en el genoma humano, unos con fines altruistas de curar la enfermedad, y otros con propósitos egoístas cuestionables como mejorar el rendimiento de los atletas o embellecer la apariencia física de quienes pueden costear esos tratamientos. En cualquier caso, modificar permanentemente el ADN conlleva riesgos impredecibles en sus dimensiones y en su alcance para la especie. Los errores no controlables de estas experimentaciones podrían reversar o interferir con la evolución —que ha mostrado ser sabia para la pervivencia de la vida—, lo que pone de presente la responsabilidad ética y moral que implica modificar nuestra impronta genética. Por esto, desde que se crearon las herramientas fundamentales para modificar los genes, el debate ético ha estado siempre presente, sin que todos hayan hecho caso a las advertencias y llamados a la sensatez y a la ponderación en el uso de esas tecnologías. Esto se discute en los capítulos 12 y 13.

      En este punto, debemos anotar que la terapia génica se propuso en un comienzo para curar algunos errores innatos, pero rápidamente se derivó para el tratamiento de otras enfermedades más comunes como el cáncer y las infecciones por microorganismos, en las que existe un mayor número de pacientes y, por consiguiente, un mayor interés comercial para el desarrollo de medicamentos. Decir que estas terapias han evolucionado solo gracias a los errores innatos del metabolismo sería presuntuoso, pero ignorar la fundamental contribución de los EIM, en su concepción y desarrollo, también sería injusto o necio.

Relación genotipo–fenotipo

      Hubo una época en la historia de los errores innatos del metabolismo en que se hizo demasiado énfasis en la relación entre el genotipo y el fenotipo, es decir, entre la estructura del gen y las características observables externamente. Se pensaba esencialmente que lo que somos está programado en el gen y que las influencias medioambientales no inscritas en los genes eran más propias de las enfermedades multifactoriales, pero no de las enfermedades monogénicas. Luego se evidenció que, por ejemplo, hermanos gemelos idénticos, homocigotos, pueden presentar un EIM con diferente grado de severidad; en unos puede ser muy grave y en otros estar atenuado, lo cual llevó a pensar en factores no genéticos que influirían y serían determinantes para la expresión de los genes. Actualmente, sabemos que aun en los EIM los factores medioambientales juegan un papel muy importante para determinar la severidad y el curso de la enfermedad.

      Se sabe también que hay muchos factores epigenéticos determinantes en la expresión de los EIM y que es muy difícil predecir su severidad o pronóstico, basados en el estudio del ADN. Hoy se conoce bien solo menos del 3 % del total del genoma que constituye los genes; falta entender el otro 97 %, que constituye el mal llamado ADN basura, que a medida que se avanza en su conocimiento cobra más protagonismo en la comprensión de la regulación de los genes y para entender la evolución.

Modelos animales de los errores innatos del metabolismo

      Los errores innatos de metabolismo no son exclusivos del ser humano. Desde los tiempos de Garrod se conocen el albinismo en primates (figura 1-3, panel izquierdo) y la cistinuria en perros. Se han identificado perros y gatos con deformidades óseas que sugerían y en efecto tenían alguna de las mucopolisacaridosis. En el año 1982 ya se había identificado bocio congénito en ovejas y vacas, cistinuria en perros y mucopolisacaridosis en ratones, gatos, perros, cerdos, ganado vacuno y otras especies.

      Hoy, con las técnicas de biología molecular se pueden inactivar los genes o introducir mutaciones muy específicas para inducir prácticamente cualquier error innato del metabolismo en la especie animal que se elija, con el fin de producir modelos animales que se han de usar en investigación. En la figura 1-3, panel derecho, se presenta un ratón fenilcetonúrico no tratado, se observa que tiene pelo claro, característico de la fenilcetonuria, y otro de la misma camada, tratado con terapia génica, que ya ha recobrado gran parte del color negro del pelo.

      Inicialmente, los modelos animales se diseñaron y usaron para probar los medicamentos antes de hacerlo en humanos. Pero con frecuencia el modelo animal, usualmente el ratón, no reproduce exactamente la sintomatología del humano, debido a que la distribución de las enzimas varía de especie a especie. Por ejemplo, en la enfermedad de Morquio tipo IV-A, una enfermedad con deformidades óseas generalizadas, los ratones en los cuales se ha inducido la enfermedad mutando el gen respectivo no presentan los defectos óseos que se presentan en humanos.

      Por razones éticas en los últimos años se ha restringido el uso de animales para experimentación. Para sustituir su uso, se comenzó a trabajar en cortes de tejidos de órganos como hígado, piel o riñón; luego en células cultivadas a partir de tejidos de pacientes o en los organelos tales como la mitocondria, lisosoma, núcleo, etc. Es claro que, para algunos efectos, los modelos celulares no remplazan al animal completo, pues no es posible observar efectos como la secreción de hormonas, las interacciones compensatorias ni los efectos sobre órganos distantes al sitio donde se origina el EIM que sufren alteraciones secundarias.

Figura 1-3. A Gorila albino llamado Copito de Nieve, que vivió en el zoológico de Barcelona cerca de 32 años, hasta su muerte. A y D ratones normales, B y E ratones fenilcetonúricos no tratados, C y F ratones fenilcetonúricos tratados. Se puede apreciar el color claro del pelo característico de esa enfermedad. En los ratones C y F fenilcetonúricos de la misma camada tratados con terapia génica se puede ver la recuperación del color del pelo, muy parecido al del control normal. Tomado de (46).

Presente y futuro de los errores innatos

Los errores innatos que primero se observaron como frecuentes en la población fueron los de presentación severa, como la fenilcetonuria clásica y la anemia de células falciformes; poco a poco se fueron encontrando variantes atenuadas hasta llegar al concepto moderno, según el cual la mayoría de los EIM —desde el punto de vista clínico— se pueden definir como un continuo que va desde las presentaciones casi asintomáticas hasta las muy severas que comprometen la vida del paciente, lo que indica que las reacciones y los caminos metabólicos interactúan tratando de compensarse o agravando la situación. Estas interacciones y flujos metabólicos, que desde hace tiempo han venido estudiando los bioquímicos, con el advenimiento de las nuevas metodologías que permiten medir en tiempo real lo que pasa en las células, han dado origen a un nuevo campo de estudio: la metabolómica, que rápidamente enriquece el conocimiento de los EIM, pero que, salvo contadas