Местные анестетики. В. В. Кржечковская

моделирования показано, что участок молекулы, с которым происходит нековалентное взаимодействие МА с рецептором, состоит из остатков аминокислот тирозина, фенилаланина, серина, валина и трех остатков изолейцина. Таким образом, данный участок представлен остатками гидрофобных аминокислот.

      Существует мнение, что кроме описанного механизма действия, под влиянием местных анестетиков нарушается проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция и калия. Уменьшение проницаемости мембраны для этих ионов объясняется изменением поверхностного натяжения фосфолипидов (липидной фазы), образующих ее наружный поверхностный слой.

      Показано, что тетракаина гидрохлорид снижает концентрацию ионов кальция внутри клетки, тормозя их высвобождение из саркоплазматического ретикулума клеток скелетных мышц крыс. Это связано с нарушением открытия кальциевых каналов, регулируемых рианодониновыми рецепторами, в присутствии тетракаина гидрохлорида.

      Механизм взаимодействия местных анестетиков с N-холинорецепторами.

      N-холинорецепторы относятся к рецепторам третьего типа, при стимуляции которых происходит изменение проницаемости ионных каналов, в том числе, натриевых. Показано, что на трансмембранном домене М2 расположены места связывания (сайты) для неконкурентных ингибиторов рецепторов, обращенные в просвет ионного канала. В состав этих сайтов входит остаток серина. Местные анестетики являются представителями неконкурентных блокаторов N-холинорецепторов и, присоединяясь к остатку серина, блокируют вход ионов натрия в клетку, на которой расположены N-холинорецепторы.

      Механизм антиаритмического действия.

      В механизме антиаритмического действия местноанестезирующих средств основное значение имеет нарушение поступление ионов натрия в кардиомиоциты. Однако определенный вклад в развитие данного эффекта вносит изменение проницаемости наружной мембраны кардиомиоцитов для ионов кальция и калия, причем уменьшение поступления ионов калия связывают со снижением открытия несопряженных К⁺-каналов.

      В ранних исследованиях с помощью конформационного анализа показано, что гидрофобная часть молекулы лидокаина и его производных взаимодействует с участком натриевого канала с образованием электростатических связей. В исследованиях Sunami A. с соавторами (1997) выявлено, что гидрофильный участок молекулы МА присоединяется к S6 сегменту IV домена избирательного фильтра Na⁺-канала. Однако нельзя полностью отвергать результаты более ранних исследований, так как возможно, что молекула препарата связывается с определенными компонентами ионного канала при участии как гидрофильного, так и гидрофобного участка.

      Отмечается, что нарушение проницаемости клеточной мембраны для ионов натрия и, соответственно, анти-аритмический эффект МА могут быть связаны с блокадой Nа⁺—К⁺-зависимой АТФазы. Данный фермент осуществляет энергозависимый транспорт ионов натрия, эндогенным