Боковой амиотрофический склероз. Андрей Степанович Брюховецкий

работе, использовавшей модель дрозофилы, в которой экспрессия дипептидных повторов порождала нейродегенерацию в глазе насекомого (Mizielinska et al., 2014).

      В итоге появляется все большее количество данных, говорящих в пользу некоторой формы РНК-дисрегуляции как фактора, способствующего БАС, обусловленному действием C90RF72. Однако пока различные клеточные и животные модели, применяющие разнообразные генетические конструкции, генерируют противоречивые результаты относительно вклада каждой из трех гипотез в развитие заболевания, более точные механизмы все еще подлежат полноценному разъяснению. Прерывание (разрыв) C90RF72-белковой функции в эндосомальном трафике может также представлять собой способствующий фактор.

      Другие РНК-процессирующие гены, причастные к БАС

      До определения генов TARDBP и FUS как генов, связанных с возникновением БАС, уже была доказана причастность к заболеванию двух РНК-процессирующих генов: ангиогенина (ANG) и сенатаксина (SETX). Впоследствии мутации в hnRNPA1 и matrin 3 (MATR3) были установлены методом полноэкзомного секвенирования, и атаксин 2 (ATXN2) определили как фактор риска.

      ALS9/БАС9: ангиогенин (ANG)

      После идентификации ANG однонуклеотидных полиморфизмов rs11701, представленных в большом количестве и превалирующих в случаях БАС по Шотландии и Ирландии, скрининг на ANG установил 7 миссенс-мутаций (с изменением смысла) в 15 случаях БАС, из которых 4 являлись семейной формой заболевания (FALS) (1,54%), а 11 относились к спорадическому БАС (SALS) (0,80%) (Greenway et al., 2006). Ген ангиогенин (ANG) является членом суперсемейства панкреатической рибонуклеазы и обладает нейропротекторными свойствами, хотя в mtANG эти свойства нарушаются (Subramanian et al., 2008). В то время как многочисленные мутации были определены, p.K17I не всегда демонстрировал сегрегацию заболевания. Тем не менее метаанализ показал, что у представителей белой европеоидной расы, носителей этой аллели, риск возникновения БАС выше в 1?65 раза, и он увеличивался десятикратно в семейной форме БАС (Pan et al., 2015). Оказалось, что ангиогенин (ANG) индуцирует сборку стресс-гранул (SGs) (Ivanov et al., 2014). Любопытно, что подобная индукция может ингибироваться G-квадриплексными структурами, которые формируются с помощью G4C2 C90RF72 расширенного повтора, тем самым устанавливая взаимосвязь между C90RF72 и ANG.

      ALS4/БАС4: сенатаксин (SETX)

      Мутации в SETX ассоциируются с подростковым стартом БАС, сопровождаемым ослаблением дистальных мышц и отсутствием бульбарных или чувствительных симптомов. У больных обычно отмечается длительное и медленное прогрессирование болезни, при котором сохраняется сравнительно нормальная продолжительность жизненного цикла (Chen et al., 2004; Hirano et al., 2011). Редкие мутации аутосомно-доминантного вида в SETX имеют место при БАСе, тогда как рецессивные SETX-мутации ассоциируются с атаксия-глазодвигательной апраксией-2 (Hirano et al., 2011). Механизмы, посредством которых SETX-варианты приводят к БАС, остаются неизвестными; тем не менее SETX шифрует ДНК/РНК-геликазный белок, который играет роль в восстановлении ДНК в ответ на окислительный стресс. Ген SETX также взаимодействует с РНК-процессирующими