Боковой амиотрофический склероз. Андрей Степанович Брюховецкий

уровень нижележащих эффекторов, таких как VEGF (Sato et al., 2012). Одним из возможных объяснений этого обстоятельства, а также снижения экспрессии VEGF, наблюдаемой у пациентов (Devos et al., 2004), может быть тот факт, что индуцирующие факторы, такие как HIF-1α, не допускаются и исключены из процесса перемещения в ядро, несмотря на то что их концентрации увеличиваются в цитоплазме (Nagara et al., 2013). Подобная неспособность задействовать полную ответную реакцию синтеза VEGF во время гипоксии не носит специфический характер для клеточных типов, и такая неспособность отмечалась в моноцитах, полученных у больных БАС (Moreau et al., 2011).

      В отличие от хорошего защитного потенциала фактора VEGF, другие факторы, в том числе BDNF, не оказывали защитное воздействие в разных экспериментальных условиях. Фактор BDNF синтезируется посредством активированной микроглии на ранних стадиях заболевания, когда глиальная ответная реакция преимущественно оказывает противовоспалительное и защитное воздействие, однако выработка этого фактора утрачивается при приобретении микроглией токсических элементов на более поздних стадиях (Liao et al., 2012). Кроме того, BDNF не защищает двигательные нейроны от эксайтотоксичности в экспериментальных моделях in vitro (Fryer et al., 2000) и in vivo (Tovar-Y-Romo, Tapia, 2012). Возможно, это объясняется секвестрацией лиганда, которая происходит за счет усеченной изоформы рецептора высокой аффинности, о котором известно, что он выделяется двигательными нейронами, поскольку устранение этого усеченного рецептора значительно замедляет начало болезни в семейной модели на мышах (Yanpallewar et al., 2012). Несмотря на это, BDNF может оказаться фактором риска для нейронов, либо ввиду того, что он увеличивает их чувствительность к эксайтотоксичности (Fryer et al., 2000), либо за счет механизма активации NADPH оксидазы – фермента (Kim et al., 2002), участвующего в патологии двигательных нейронов посредством разрушения путей выживания, активируемых трофическими факторами (Wu et al., 2006). Было показано, что другие факторы роста также оказывали благотворное воздействие, хотя и в меньшей степени.

      Экспрессия фактора GDNF, осуществляемая астроцитами, повышается на фоне спинномозговой ишемии, и это может служить механизмом защиты по отношению к моторным нейронам против эксайтотоксической гибели (Tokumine et al., 2003). Фактор GDNF оказывает свое нейропротекторное воздействие преимущественно на нейрональные сомы, нежели на нервные окончания в нейромышечных синапсах, будучи задействованным непосредственно в спинном мозге (Suzuki et al., 2007). Напротив, при воздействии непосредственно на мышцы фактор GDNF сохраняет мышечно-нервный синапс и стимулирует функцию моторных нейронов и их выживание в семейной модели БАС (Suzuki et al., 2007), что дает основание предположить, что защитные свойства, осуществляемые фактором GDNF, носят довольно ограниченный характер и распространяются в пределах трофического источника. Тем не менее GDNF может ретроградно транспортироваться вдоль моторных нейрональных аксонов (Leitner et al., 1999), что создает условия для изучения маршрута доставки, который мог бы влиять как на сомы, так и на нервные окончания. Любопытно, что у людей с БАС выявляются признаки повышенной экспрессии фактора GDNF в мышцах