Боковой амиотрофический склероз. Андрей Степанович Брюховецкий

400—2000 повторов. Экспансия повторов была идентифицирована у 37,6% семейных БАС и 6,3% спорадических БАС, а также в диапазоне до 25,1% случаев лобно-височной деменции (Majounie et al., 2012). В этой связи не удивляет тот факт, что наиболее существенный клинический фенотип, ассоциирующийся с этим генетическим подтипом, состоит в повышенной частоте случаев семейной истории лобно-височной деменции. Помимо того, есть доказательства, что большее количество случаев бульбарного возникновения ассоциируются с БАС, который связан с геном C90RF72 (до 44%, в сравнении с 25—26% в не связанных с геном C90RF72 случаях БАС), а некоторые исследования также сообщают о более раннем возрасте возникновения заболевания (на 1,8—5,0 лет) и его более короткой продолжительности (на 5,7—12,0 мес.) (Cooper-Knock et al., 2015).

      Функция C90RF72-гена в настоящее время изучается, хотя структурный анализ позволил установить, что функция этого гена схожа с функцией GDP/GTP-факторов обмена, регулирующих Rab-GTP-азы и может регулировать везикулярный трафик (Levine et al., 2013). Дальнейшее исследование продемонстрировало, каким образом C90RF72 совместно локализовался с Rab-белками, участвующими в аутофагии и эндосомальном трафике (Farg et al., 2014). Хотя механизм действия функции в настоящее время устанавливается, были предложены несколько гипотез относительно того, каким образом интронный гексануклеотидный повтор может вызывать нейродегенерацию: 1) гаплонедостаточность, 2) РНК-токсичность, 3) белковая токсичность дипептидных повторов.

      Гаплонедостаточность

      Сниженные уровни C90RF72-транскрипта были замечены у больных с экспансией повторов по сравнению с контрольными испытуемыми, и гипотеза о гаплонедостаточности получила подтверждение, когда нокдаун (выключение) гомолога C9orf72, смоделированного у данио (zebrafish), привел к аксональной дегенерации (Ciura et al., 2013). В противоположность этому, в условной модели у C9orf72 нокаутированной мыши, у которой C9orf72 был специально удален из нейрональных клеток, не были получены какие-либо данные, свидетельствующие о нейродегенеративном фенотипе (Koppers et al., 2015). Тем не менее систематическое изучение уровней экспрессии трех C90RF72-транскриптов (вариант 1 = экзон 1а, 2—5; вариант 2 = экзон 1b, 2—11; вариант 3 = экзон 1а, 2—11) показало существенно сокращенную экспрессию вариантов 1 и 2, отмечавшуюся в мозжечке и лобном отделе коры (фронтальном кортексе) переносчиков экспансии C90RF72, и наблюдалось корреляционное соответствие между более высоким уровнем экспрессии варианта 1 и выживаемостью (van Blitterswijk et al., 2015). Данный факт предполагает, что стратегии антисмысловых олигомеров должны избегать сокращения уровней экспрессии C90RF72.

      РНК-токсичность

      T.F. Gendron и команда определили, что локусы (очаги) РНК расположены преимущественно в ядре и, периодически, в цитоплазме двигательных нейронов, и отметили, что эти локусы состоят как из смысловых, так и из антисмысловых РНК (Gendron et al., 2013). Как оказалось, наличие антисмысловых РНК-очагов находится в корреляционном соответствии с неверной локализацией TDP-43, но не с белковой токсичностью дипептидных повторов (DPRs) (Gendron et al., 2013; Cooper-Knock et al., 2015). Считается, что последовательность повторов формирует G-квадруплексные