Боковой амиотрофический склероз. Андрей Степанович Брюховецкий

локализации TARDBP человека, что ограничивало TDP-43 до уровня цитоплазмы, продемонстрировала увеличенную экспрессию связанных с транскрипцией и хроматиновой сборкой генов и генов обработки гестона 3́UTR (Amlie-Wolf et al., 2015). Важно отметить, что подобные транскрипционные изменения не наблюдались при добавлении антисмыслового олигомера к нокдаун TDP-43 экспрессии, что, таким образом, поддерживало идею о цитоплазматическом токсическом приобретении функции. Наконец, как и в случае прионоподобного распространения заболевания, описанного при SOD-БАСе, были также получены доказательства того, что TDP-43 олигомеры дикого типа могут распространяться горизонтально от клетки к клетке через микровезикулы, в том числе через лизаты головного мозга больных БАС, а также вертикально по аксонам (Feiler et al., 2015). Таким образом, снижение скоплений подобных мутантных протеинов постепенно становится все более широко используемой терапевтической стратегией.

      ALS6/ALS6: соединение с саркомой (FUS)

      Ген FUS в chr16p11.2 впервые был идентифицирован как гибридный (соединительный) онкоген липосаркомы. Ген FUS принадлежит семейству FET-белков, и было доказано, что он является hnRNP (гетерогенным ядерным РНП) благодаря своему участию в транскрипционном процессе, транспорте, трафике, альтернативном сплайсинге и обработке микроРНК. Как и в случае с TDP-43, он также присутствует в SGs (стресс-гранулах). По своей структуре FUS состоит из 526 аминокислот, которые образуют N-терминальный домен, обогащенный в глутамин-глицин-серин-тирозине (QGSY), трех аргинин-глицин-глицин обогащенных доменов (RGG-rich domains), RRM, и мотива «цинкового пальца», а также из сигнала ядерного экспорта и NLS (сигнала ядерной локализации), обеспечивающих ядерно-цитоплазматическое челночное курсирование белка (Deng et al., 2014).

      Мутации, происходящие в FUS-гене, вначале были выявлены в аутосомно-рецессивном семействе из Кабо Верде, хотя последующий скрининг позволил установить, что FUS также является причинным фактором в аутосомно-доминантном БАС (Kwiatkowski et al., 2009; Vance et al., 2009). Мутации FUS составляют до 4% семейных БАС и 1% спорадических БАС, а большинство мутаций сосредоточено либо в пределах экзонов 3—6, кодирующих QGSY-обогащенный и первый RGG-регион, либо в экзонах 12—15, которые шифруют домен «цинкового пальца», два других RGG-домена и NLS (сигнал ядерной локализации) (Deng et al., 2014). Хотя было продемонстрировано, что в С-терминале мутации являются функциональными, тем не менее мутации, происходящие в экзонах 3—6, чаще выявляются при спорадическом БАС, или они не всегда изолируются от заболевания, что предполагает факт неполной пенетрантности (проявления гена) или непатогенных вариаций.

      Ранее очищение от РНК полимеразы II из ядра было показано как приводящее к увеличению цитоплазматического FUS, что позволяет предположить, что FUS играет роль в транскрипции (Zinszner et al., 1998). Впоследствии было показано, что FUS выступает как посредник-медиатор во взаимодействии между РНК полимеразой II и фактором сплайсинга U1 snRNP, тем самым соединяя транскрипцию со сплайсингом (Yu, Reed, 2015). Мутации в FUS приводят к неверной локализации как FUS, так и U1 snRNP в цитоплазме