La criptología de la enfermedad. Luis Alejandro Barrera Avellaneda

L y lo que él había tomado era una mezcla de L y D aminoácidos.^II Los D aminoácidos no son metabolizados por los humanos y se excretan por la orina, lo que podría explicar la elevación de fenilpirúvico en su orina.

      En 1965, usando el compuesto L fenilalanina pura, dio sobrecarga de ese aminoácido a algunos padres de pacientes fenilcetonúricos y encontró que efectivamente metabolizaban menos el exceso de aminoácido y excretaban en su orina concentraciones mayores de ácido fenilpirúvico en comparación con personas sin la enfermedad. Encontró, también para su tranquilidad, que sus niveles de ácido fenilpirúvico en la orina, después de la sobrecarga, eran menores que los niveles presentados por los padres de los pacientes fenilcetonúricos y que, por lo tanto, él no era portador de la fenilcetonuria. Esta prueba de sobrecarga con fenilalanina se utilizó para la detección de portadores hasta hace muy pocos años, cuando se implementaron las pruebas de biología molecular.

      Folling, en su artículo inicial, no mencionó que el daño en el metabolismo de la fenilalanina era un error innato del metabolismo (8); sin embargo, en 1935 Archibal Garrod le solicitó la copia de sus trabajos, a lo que Folling contestó: “Estoy muy orgulloso de que el autor de Los errores innatos del metabolismo quiera tener una copia de cada artículo sobre la imbecilidad fenilpirúvica” (2), otro de los nombres con que se conoció la enfermedad. Relata el hijo de Folling que en el ático de su casa encontró una copia del artículo de Garrod sobre alcaptonuria, publicado en el año 1902 (7).

En 1937, George A. Jervis, uno de los grandes íconos en el campo de la fenilcetonuria, mientras trabajaba para el Departamento de Higiene de Nueva York, reportó cincuenta casos de discapacidad cognitiva asociados con la excreción elevada del ácido fenilpirúvico, hecho que determinó usando la prueba del cloruro férrico (10). Ese mismo año, Jervis propuso para esa enfermedad el nombre de “oligofrenia fenilpirúvica” (11). Sin embargo, Lionel Penrose, genetista inglés, propuso —y así se conoce actualmente— el nombre “fenilcetonuria” (12).

En 1947, Jervis publicó que usando el reactivo de Millon, que permite medir tirosina en una solución, había comprobado que los pacientes con fenilcetonuria no podían convertir fenilalanina en tirosina (13). En 1953, utilizando tejido hepático de dos pacientes fenilcetonúricos, Jervis demostró la ausencia de la fenilalanina hidroxilasa, enzima que cataliza esa conversión (14).

Tratamiento

      Horst Bickel, médico entrenado en el laboratorio del profesor Guido Fanconi en Zúrich, en el año de 1954, cuando recién comenzaba su práctica en Cambridge, Inglaterra, recibió una paciente de dos años de edad llamada Sheila; después de realizar los exámenes pertinentes, Bickel constató en Sheila la presencia de una discapacidad cognitiva, con elevación de la fenilalanina en su orina, lo que confirmaba que se trataba de fenilcetonuria, diagnóstico que comunicó a los padres. La madre insistió vehemente que además de conocer la causa de la enfermedad de su hija, quería que la trataran.

      Bickel, previamente, había visitado en Londres al doctor Louis Wolff, uno de los pioneros en el campo de la fenilcetonuria, quien le compartió un método que había desarrollado para remover la fenilalanina de la proteína. El Dr. Bickel describe así el tratamiento realizado a Sheila: “La niña de dos años era idiota, incapaz de pararse, sentarse o hablar; no mostraba interés en su alimento o en su entorno, y pasaba su tiempo gimiendo, llorando y golpeándose la cabeza. En esas condiciones decidimos tratarla con una dieta libre en fenilalanina”.

La dieta fue especialmente preparada hidrolizando^III caseína y absorbiendo en el hidrolizado la fenilalanina y la tirosina con carbón activado, según las indicaciones que había recibido de Wolff. Luego, al hidrolizado se le agregó tirosina, cisteína y triptófano en cantidades apropiadas. “Después de cuatro meses de tratamiento, no se observaron efectos negativos en Sheila; había perdido un poco de peso, y el olor a moho, el ácido fenilpirúvico en la orina, habían desaparecido” (15).

Posteriormente, se encontró aminoaciduria generalizada, tal vez como consecuencia del aumento del catabolismo. Para evitarlo, introdujo bajas cantidades de proteína en forma de leche entera: 0,3-0,5 mg/d. “La paciente mejoró gradualmente. Aprendió a gatear, a pararse y a subir escaleras. Sus ojos se hicieron más brillantes, su pelo oscureció y no se golpeaba la cabeza ni lloraba continuamente como lo hacía antes de la dieta”. Los autores concluyeron que “a pesar de que está pendiente evaluar el grado de desarrollo mental, son inequívocos los beneficios de la dieta” (15-17). Este caso demostró los efectos benéficos de la dieta en una paciente que ya había sufrido daños neurológicos.

      Bickel no midió el cociente intelectual en su paciente, pero el Dr. Wolff, que seguía interesado en los efectos de la dieta en la fenilcetonuria, en 1955 publicó el estudio realizado en tres pacientes tratados con dieta, en los cuales hizo pruebas psicométricas, y documentó un incremento en el cociente intelectual en los pacientes tratados (17).

      Horst Bickel (1918-2000). Médico alemán, quien trató por primera vez en Cambridge una paciente con fenilcetonuria, usando leche en la que químicamente se había removido la fenilalanina.

      La paciente mejoró notablemente su comportamiento y se detuvo el curso de la enfermedad. Fue el comienzo del tratamiento nutricional de este y otros errores innatos del metabolismo.

Seymour Kaufman, mientras trabajaba en el Instituto Nacional de Salud en Estados Unidos (NIH), aisló la enzima fenilalanina-hidroxilasa y encontró que antes de purificar la enzima, esta tenía actividad, pero cuando la purificaba, no convertía fenilalanina en tirosina, por lo que propuso la existencia de un factor necesario para su actividad, que se perdía en el proceso de purificación. Luego, el mismo Kaufman propuso que no todas las elevaciones anormales en la fenilalanina (hiperfenilalaninemias) eran causadas por la deficiencia en fenilalanina-hidroxilasa, sino que también podrían ser ocasionadas por la deficiencia en un cofactor necesario para la actividad de la enzima que se perdía en su proceso de purificación (18).

En 1957, en The Lancet, se reportó una nueva variante de las hiperfenilalaninemias con enfermedad neurológica progresiva que no respondía a la restricción dietaria de la fenilalanina. Luego, en 1958, el Dr. Kaufman caracterizó ese cofactor como BH4 y lo calificó como un cofactor necesario para la actividad de la enzima (19).

      Actualmente, se sabe que el cofactor BH4 se sintetiza mediante una serie de reacciones, y que en el corto proceso de su síntesis se han encontrado tres defectos enzimáticos. En esencia, cada uno constituye un error innato del metabolismo independiente^IV (figura 3-1).

      El cofactor BH4, que participa en la reacción de transformación de fenilalanina en tirosina, se convierte en BH2, que es trasformado nuevamente en BH4 por medio de la enzima dihidrobiopterina reductasa (figura