La criptología de la enfermedad. Luis Alejandro Barrera Avellaneda

10 años se ha introducido el uso del glicomacropéptido (GMP), una proteína derivada del suero de la leche que es pobre en fenilalanina y rica en valina, isoleucina y treonina. El GMP comercial es suplementado con tirosina, triptófano, arginina, cisteína e histidina, como coadyuvante de la dieta restringida en fenilalanina. Cuando el GMP se consume al desayuno, produce saciedad en comparación con las dietas basadas en la mezcla de aminoácidos y además tiene mejor sabor que las fórmulas libres de fenilalanina. Existe también la posibilidad de preparar una gran variedad de bebidas y comidas usando el GMP (30, 31). Otro avance reciente en el tratamiento es el uso de aminoácidos neutros de cadena larga (LNAA, por sus siglas en inglés). La fenilalanina es transportada de la sangre al cerebro por medio de un transportador presente en la barrera hematoencefálica, que además de la fenilalanina, aminoácido por el cual tiene una alta afinidad, transporta tirosina, triptófano, metionina, isoleucina, valina, leucina e histidina, llamados LNAA. La patología en el cerebro en pacientes fenilcetonúricos está relacionada con el hecho de que el transporte exagerado de fenilalanina impide el trasporte normal al cerebro de los demás LNAA, que necesitan las células cerebrales para las síntesis de proteínas y de los neurotransmisores dopamina y serotonina (32, 33). Es llamativo que este efecto de competencia entre la fenilalanina y los LNAA se postuló en 1950, pero el suplemento con LNAA se comenzó a usar en Dinamarca solo desde 1994 para tratar a pacientes adultos que tenían una pobre adherencia al tratamiento. El tratamiento con dietas ricas en LNAA se recomienda en adolescentes con pobre adherencia a la dieta y en pacientes con diagnóstico tardío. No se recomienda para tratar las pacientes durante el embarazo o los niños que no han completado el desarrollo neurológico (34, 35).

Desde hace varias décadas se ha intentado tratar la fenilcetonuria con una enzima exógena, la fenilalanina liasa, presente en plantas y levaduras, y que convierte la fenilalanina en bajas cantidades de amonio y ácido transcinámico. Este último se transforma —en los humanos— en ácido hipúrico, un compuesto no tóxico que se excreta por la orina. Su uso fue propuesto en 1976 (36). La enzima inyectada disminuía los niveles de fenilalanina, pero inducía la producción de anticuerpos y su actividad disminuía con el tiempo; para reducir la inmunogenicidad se han usado varias estrategias, tales como recubrirla con gelatina, conjugarla con polietilenglicol e introducirla en glóbulos rojos, en prebióticos, o inyección subcutánea. Hace unas décadas se hicieron ensayos inmovilizando la enzima en “reactores”, una especie de filtros (parecidos en su diseño a los que se usan para remover las impurezas de la gasolina en los carros) a través del cual se pasaba extracorpóreamente la sangre del paciente (37). Ensayos más recientes en ratones con enzima extraída de levadura y enzima recombinante han mostrado su efectividad para disminuir las concentraciones plasmáticas de la fenilalanina (38). A pesar de que se han hecho estudios clínicos fase I, II y III^V usando la enzima acoplada a polietilenglicol, ha sido imposible evitar la producción de anticuerpos, las reacciones alérgicas en la piel, mareo y dolores articulares.

      Todos estos métodos son paliativos y el paciente además tiene que hacer dieta de por vida. La ciencia ha buscado en la terapia génica una solución que repare permanentemente el defecto en el gen. Aunque se han logrado avances significativos, también se han presentado tropiezos técnicos y fraudes científicos, descritos en el capítulo once de este libro.

      Una pregunta importante es: ¿qué beneficios tiene la dieta en individuos en los que el diagnóstico se ha realizado cuando son adultos? En un estudio hecho con 34 adultos que tuvieron diagnóstico tardío y que presentaban severos desórdenes en el comportamiento, los resultados mostraron dificultades para establecer una dieta restrictiva, pero los pacientes que lograron una adherencia a la dieta mostraron beneficios significativos en su calidad de vida, comportamiento y problemas dermatológicos. Los resultados en el desarrollo cognitivo fueron muy heterogéneos y se correlacionaron con los niveles cerebrales de fenilalanina medidos por espectroscopia de resonancia magnética (39).

Fenilcetonuria materna

Con el tamizaje neonatal y un tratamiento exitoso, muchas mujeres fenilcetonúricas pueden llegar a la edad fértil sin mayores problemas de salud (21, 22). La pregunta que ordinariamente se hacen es: “¿Qué pasará en caso de que decida embarazarme?”.

Si el feto está expuesto a concentraciones de fenilalanina provenientes de la sangre materna por encima de 15 mg/dl, el recién nacido puede presentar microcefalia, dimorfismo facial parecido al que se ve en el síndrome de alcoholismo fetal, discapacidad cognitiva, enfermedad cardíaca congénita y retardo en el crecimiento intrauterino. Concentraciones plasmáticas de fenilalanina en la madre alrededor de 6 mg/dl pueden causar también disminución de la función cognitiva. Por lo tanto, se recomienda un adecuado control de los niveles de fenilalanina antes y durante el embarazo. Las madres fenilcetonúricas pueden alimentar a sus hijos con leche materna sin ninguna restricción, a menos que el hijo tenga fenilcetonuria (40, 41).

Fenilcetonuria, la primera enfermedad en ser tamizada en recién nacidos

      Dado que desde 1953 se había demostrado la efectividad en el tratamiento de los pacientes usando dietas restringidas en fenilalanina, se pensó en la conveniencia de desarrollar un método microbiológico para pesquisar el defecto en el recién nacido y comenzar inmediatamente su tratamiento antes de la aparición de los síntomas de la enfermedad. Este método, llamado la prueba de Guthrie, se trata en el capítulo cuatro de este libro. El método resultó muy efectivo para fenilcetonuria, por lo que su inventor lo adaptó para más de treinta enfermedades. Posteriormente abrió el campo al tamizaje de cerca de sesenta enfermedades. Hoy en día el tamizaje para fenilcetonuria se realiza en todos los recién nacidos, tanto en países desarrollados como en vía de desarrollo, utilizando métodos más modernos como la espectrometría de masas en tándem MS/MS.

      Dado que la elevación en fenilalanina aparece luego de que se le suministran proteínas al recién nacido, para el tamizaje en el recién nacido es necesario que el niño haya recibido leche materna o de fórmula para que se eleven los niveles sanguíneos del aminoácido. La prueba de tamizaje, por ende, no se debe hacer dentro de las primeras 24 horas después del nacimiento, para evitar falsos negativos, pero sí es necesario hacerla dentro de los primeros cuatro días para prevenir el daño neurológico.

Para verificar los hallazgos del tamizaje y las pruebas cualitativas de ensayo en el pañal y de la prueba de Guthrie y otras como la cromatografía en papel para aminoácidos, se desarrollaron métodos cuantitativos y automatizados como la determinación fluorométrica de la fenilalanina (42), y la determinación cuantitativa de aminoácidos por cromatografía líquida de alta resolución. El método fluorométrico se automatizó y reemplazó a las pruebas cualitativas para tamizajes y para monitorear los niveles plasmáticos de fenilalanina durante el tratamiento (43).

      La