La criptología de la enfermedad. Luis Alejandro Barrera Avellaneda

y Albert Szent-Gyorgyi, quienes también recibieron el Premio Nobel y cuyo trabajo fue fundamental en el desarrollo de los EIM.

      Sir Archibald Garrod (1857-1936). Médico inglés. Propuso la teoría de los errores innatos del metabolismo. Predijo la mayoría de los hallazgos científicos fundamentales que se han logrado en el último siglo sobre estas enfermedades. Sus enseñanzas no tuvieron eco durante su tiempo y fue solo unos diez años después de su muerte que Beadle y Tatum reconocieron la importancia de sus enseñanzas. Su teoría la elaboró basado en cuatro desórdenes. Hoy en día se conocen cerca de 1500.

Influencias en la vida de Garrod

Sir Archibald Garrod tuvo la fortuna de vivir en un ambiente muy propicio para la generación de nuevo conocimiento. Interactuó con grandes científicos de su época. Su padre, Alfred Garrod, desarrolló una técnica para determinar el ácido úrico en sangre, la orina y otros fluidos biológicos, lo que le permitió deducir que la gota se debe a un defecto temporal o permanente en la excreción del ácido úrico; asoció su acumulación con el vino, la buena vida y la falta de ejercicio. Este método le permitió distinguirla de las otras enfermedades reumáticas, las que clasificó como fiebre reumática aguda y subaguda. En la actualidad, Alfred Garrod es reconocido como el padre de la reumatología moderna (3, 4). La influencia de su padre en su formación se refleja en el hecho de que la tesis para el grado de médico fue sobre artritis reumatoidea y en 1890 publicó un tratado sobre el reumatismo y la artritis reumatoidea.

El hermano mayor de Archibald, Alfred Henry (1846-1879), fue un destacado zoólogo. Era amigo del hijo de Charles Darwin. Murió prematuramente a la edad de 33 años de tuberculosis. Para entonces había publicado 73 artículos y ostentaba dos títulos de Profesor Regio^V (5, 6).

      Uno de los mentores y amigo personal de Archibald Garrod fue Sir Frederick Gowland Hopkins, experto en pigmentos y considerado uno de los grandes pioneros de la bioquímica (6). Dentro de su trabajo experimental, Hopkins alimentó animales con dietas que contenían sacarosa, caseína, manteca de cerdo, minerales y agua, y que, según las teorías prevalentes, eran suficientes para el crecimiento animal. Adicionalmente, a la mitad de esos animales les suministró leche. Basado en esos experimentos, en el año de 1912 propuso que para el crecimiento de los animales se necesitaban pequeñas cantidades de otros “factores alimenticios accesorios”.^VI

      William Bateson (1861-1926). En su libro Mendel's Principles of Heredity (1902) rescató las ideas de Mendel que habían sido ignoradas por más de treinta años.

Su colaboración con Garrod fue muy importante para mostrar que las Leyes de Mendel se cumplen en humanos. Sugirió a Garrod que el tipo de herencia en la alcaptonuria se ajustaba bastante a los principios de la herencia auto-sómica recesiva que Mendel había descubierto en sus experimentos con plantas (8).

Hopkins descubrió el triptófano y el glutatión. Demostró el papel del ácido láctico en la contracción muscular, una de sus contribuciones más importantes a la ciencia y la medicina. Desarrolló un método para la determinación del ácido úrico, que se usó por muchos años. En 1929 recibió el Premio Nobel de Medicina por su trabajo sobre las vitaminas (7).

      Garrod también fue amigo y colega de William Bateson, botánico reconocido, director del Jardín Botánico de Londres y fundador de la genética moderna.

En la publicación de Garrod sobre alcaptonuria (1902), hecha en The Lancet, se lee: “Recientemente ha sido señalado por Bateson que las leyes de la herencia descubiertas por Mendel dan cuenta de dicho fenómeno [la herencia recesiva en la alcaptonuria] (9). Cuando un carácter recesivo se encuentra con uno de tipo dominante el organismo resultante exhibirá el carácter dominante mientras que si dos caracteres recesivos se encuentran el carácter recesivo se manifestará necesariamente en el cigoto” (10). En una cita que hizo Garrod en 1909, tomada de una conferencia de Bateson del mismo año en la Royal Society, se lee: “Dos primos usualmente portan los mismos gametos que al aparearse se encuentran y llevan a que se manifieste en el cigoto el carácter recesivo peculiar, esto hace que el apareamiento de primos sea una condición favorable para que un carácter recesivo se manifieste”.

      En el Museo Bateson, en Londres, se guarda una carta que Garrod le envió sobre las familias alcaptonúricas. Bateson, a pesar de que su formación de base era la botánica, se interesó en el estudio de varias enfermedades y colaboró estrechamente, no solo con Garrod, sino con otros médicos, especialmente oftalmólogos y dermatólogos, y en su libro Mendel's Principles of Heredity (2nd edition, 1909) cita como enfermedades probablemente mendelianas dominantes a la epidermólisis bullosa, la aniridia, xantomas, las cataratas congénitas, braquidactilia, corea de Huntington; entre la recesivas están el albinismo y la alcaptonuria, y como ligadas al sexo, la ceguera al color (daltonismo) y la distrofia muscular pseudohipertrófica (distrofia muscular de Duchenne).

      Garrod extendió el concepto de recesividad a las seis enfermedades que publicó en la segunda edición de su libro Inborn Errors of Metabolism de 1923: alcaptonuria, pentosuria, cistinuria, albinismo, hematoporfiria y esteatorrea congénita.

      La sinergia entre Garrod y Bateson destaca la importancia del trabajo interdisciplinario, hoy fundamental para la resolución de problemas complejos.

Algunos postulados de Garrod

En su libro Inborn Errors of Metabolism (figura 2-1), publicado en 1909, presentó sus teorías sobre los errores innatos del metabolismo (EIM) alrededor de cuatro enfermedades: alcaptonuria, pentosuria, cistinuria y albinismo (11). En la segunda edición (1923) (12) incluyó también a la hematoporfiria congénita y la esteatorrea congénita.

      Con base en la segunda edición de su libro, en la cual hizo muchas afirmaciones valederas y audaces que aún se mantienen vigentes, presentamos algunos comentarios sobre las primeras cuatro enfermedades que le sirvieron de fundamento para elaborar sus teorías de los errores innatos del metabolismo.

      Figura 2-1. Facsímil de la primera edición del libro Inborn Errors of Metabolism.

      Alcaptonuria

      Como referíamos a comienzos del capítulo, a finales del siglo XIX le fue remitido a Garrod un paciente recién nacido. A las 52 horas de su nacimiento, detectaron que su orina se ennegrecía al exponerla a la luz solar debido a la exagerada excreción de ácido homogentísico, compuesto cuyo metabolismo está alterado en la alcaptonuria.

La alcaptonuria se debe a la acumulación de ácido homogentísico en los fluidos biológicos, produciendo orina, lágrimas