La criptología de la enfermedad. Luis Alejandro Barrera Avellaneda

que son menos comunes que los OCA y OA. Actualmente, se ofrecen paneles moleculares de más de 55 genes para el diagnóstico diferencial del albinismo y que incluyen otros defectos genéticos asociados con la hipopigmentación de herencia autosómica dominante.

Entre estos genes hay algunos que codifican por las enzimas melanogénicas, por receptores específicos, por transportadores al sitio donde se sintetiza la melanina (el melanosoma) y un número grande de genes asociados con proteínas comprometidas en la síntesis de lisosomas, etc. (24).

      A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad, aproximadamente el 20 % de los individuos con albinismo no han podido ser clasificados molecularmente. Se conocen cerca de 400 genes asociados con la pigmentación, de los cuales solo el 4 % se ha vinculado al albinismo, poniendo de manifiesto la complejidad de esa entidad que antes se creía muy simple y sobre la cual hay mucho por descubrir y aprender. El albinismo se ha encontrado en varios animales: elefantes, primates, cebras, ardillas, etc. El ratón albino ha sido especialmente valioso para el estudio de la enfermedad.

      Cistinuria

      Enfermedad caracterizada por la producción de cálculos renales que se manifiesta por cólicos o infecciones, excreción urinaria con cantidades anormales de cistina, lisina, ornitina y arginina, y mala absorción intestinal de esos aminoácidos.

      Algunos de los pacientes no desarrollan síntomas, otros en cambio presentan cálculos renales desde temprana edad. Los episodios agudos se presentan con dolor abdominal o en la parte baja de la espalda, hematuria, piuria^VIII y evacuación espontánea de cálculos.

      En las dos ediciones del libro Inborn Errors of Metabolism, Garrod hizo una minuciosa descripción de lo que se conocía hasta entonces sobre la cistinuria, anotando lo observado por otros autores y los frutos de su propia experiencia. Detalla lo que otros habían visto en cuanto al color y olor de la orina de esos pacientes y concluye que para él lo que ha sido obvio es el olor particular azufrado de la orina (11, 12).

      Son llamativos los avances respecto al conocimiento de la cistina, cuya estructura ya había sido identificada. Los métodos utilizados para ello incluían la precipitación de cristales en la orina de los pacientes mediante un sencillo procedimiento que se utiliza aún hoy en día en el laboratorio.

      Usando la información disponible en la literatura y sus propias observaciones, concluyó que el defecto, además de comprometer el metabolismo de la cistina, involucra los aminoácidos lisina y ornitina y se debe a “un proceso de desaminación realizado en varios tejidos por la acción de enzimas que parecen diferir en su modo de acción, lo que puede ser la clave de las diferencias observadas en casos individuales de cistinuria” (11).

Agregó además lo siguiente: “Pareciera que cuando, por cualquier razón, los aminoácidos escapan a este cambio inicial (desaminación), no hay un mecanismo alternativo disponible para manejarlos y entonces son excretados sin modificación” (25, 26).

      Hoy se conocen dos genes: el SLC3A1 y el SLC7A9, que codifican por las dos subunidades del transportador epitelial de esos aminoácidos, por lo que un defecto en esos genes origina problemas en la reabsorción renal de la cisteína y de los aminoácidos dibásicos lisina y ornitina. Dado que la cistina es el aminoácido más insoluble, se forman en el riñón cálculos de cistina que son muy difíciles de disolver. La cistinuria no se debe a un defecto en la desaminación de los aminoácidos como lo predijo Garrod, sino a un defecto en los receptores que permiten su reabsorción en el riñón. El descubrimiento de los receptores se hizo años más tarde. Los defectos en el gen SLC3A1 se asocian con un modelo de herencia autosómica recesiva, en tanto que los defectos en el gen SLC7A9 se asocian con modos de herencia más complejos.

En resumen, a la luz de lo que se conoce actualmente, la cistinuria puede ser trasmitida en forma autosómica recesiva o dominante de penetrancia incompleta (27, 28). Tal vez en la cistinuria fue donde menos acertó Garrod, pero como dice Scriver en una de sus reseñas: “Garrod no pudo descubrir el error de la función en la cistinuria, pero investigaciones posteriores han mostrado que el tráfico entre y a través de las células es una parte vital del denominado metabolismo dinámico, en cuyo caso Garrod estaba en el sendero correcto” (26).

Apuntes sobre la vida y obra de Sir Archibald Garrod

La importancia de la medicina para la ciencia, y viceversa, fue claramente expuesta por Garrod en varios de sus escritos (29-34), en donde señala cómo las fronteras entre las ciencias naturales tienden a desaparecer. Señala que la fisiología está hecha de química y de física, y que la física va absorbiendo a la química y a la vez se constituye en un tronco del cual derivan otras ramas (35-37). Menciona, además, que la ciencia básica antecede a la ciencia aplicada.

      Esto que Garrod dijo en 1924 se refleja en los capítulos 6 y 7 de este libro. En ellos se puede apreciar el desarrollo en los caminos metabólicos de los desórdenes de la urea, la glicólisis, ciclo de Krebs y respiración durante la década de 1930 a 1940, y como esos descubrimientos básicos de la bioquímica antecedieron varios años a la comprobación de los errores innatos en esas vías metabólicas que se llevó a cabo después de 1950, cuando se encontraron enfermedades por bloqueos en esos caminos metabólicos.

En varios de sus escritos (33, 38, 39) Garrod se refiere a que los errores innatos del metabolismo son tan raros como las malformaciones, son menos evidentes, pero su valor científico excede su importancia clínica, porque son “experimentos de la naturaleza”. También defiende la importancia de las ciencias para la medicina y afirma que la visión completa de la medicina solo puede lograrse juntando las miradas del médico, el físico, el fisiólogo, el patólogo, el biólogo, el bacteriólogo y el químico.

      Con razón, Garrod ha sido catalogado el padre de la medicina de precisión, padre de la bioquímica, padre de la bioquímica genética, padre de la genética molecular, y, seguramente, a medida que se avance en el cocimiento, se hará más evidente su influencia en nuevas disciplinas que se han nutrido de sus enseñanzas.

      En fin, Garrod se adelantó a su tiempo gracias a unas afortunadas circunstancias de familia, de amistades, a una gran capacidad para unir los conocimientos de sus contemporáneos, pero ante todo a su vocación de observador, lector e investigador, fruto quizá de las enseñanzas de su padre, de una sólida preparación en ciencias obtenida antes de su carrera en la medicina y de la ventaja de vivir rodeado y poder interactuar con maestros de la genética como Bateson, Hopkins y Punnett.

      Sir Alfred Garrod creció, se formó y trabajó en un ambiente propicio para la ciencia, que le permitió estar al día con lo que sucedía tanto en la medicina como en