La criptología de la enfermedad. Luis Alejandro Barrera Avellaneda

40. Rombach SM, Smid BE, Linthorst GE, Dijkgraaf MGW, Hollak CEM. Natural course of Fabry disease and the effectiveness of enzyme replacement therapy: a systematic review and meta-analysis: effectiveness of ERT in different disease stages. J Inherit Metab Dis. 2014 May;37(3):341–52.

41. Rodríguez A, Espejo ÁJ, Hernández A, Velásquez OL, Lizaraso LM, Cordoba HA, et al. Enzyme replacement therapy for Morquio A: an active recombinant N-acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase produced in Escherichia coli BL21. J Ind Microbiol Biotechnol [Internet]. 2010 [cited 2018 Apr 15];37:1193–201.

42. Almeciga CJ, Rodríguez-López A, Sánchez J, Moreno J, Diaz D, Beltran LM, et al. Production of an active recombinant human N-acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase enzyme in Pichia pastoris. In: Lysosomal Disease Network congress world symposium [Internet]. 2013. p. S19. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1096719213004551

43. Von Figura, K y Hasilik, A. (1986). Lysosomal enzymes and their receptors. Annual Review of Biochemistry, vol. 55, 167-193. https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.55.1.167.

44. Barrera LA, Galindo GC. Ethical aspects on rare diseases. Adv Exp Med Biol. 2010;686:493–511.

45. Hawking S. Life in the Universe [Internet]. Lecture. 1996 [cited 2020 Feb 13]. Available from: http://www.hawking.org.uk/life-in-the-universe.html

46. Ding Z, Georgiev P, Thöny B. Administration-route and gender-independent long-term therapeutic correction of phenylketonuria (PKU) in a mouse model by recombinant adeno-associated virus 8 pseudotyped vector-mediated gene transfer. Gene Ther. 2006;13(7):587–93.

47. Tebani A, Abily-Donval L, Afonso C, Marret S, Bekri S. Clinical Metabolomics: The New Metabolic Window for Inborn Errors of Metabolism Investigations in the Post-Genomic Era. Int J Mol Sci [Internet]. 2016 Jul;17(7). Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27447622

48. Tebani A, Afonso C, Marret S, Bekri S. Omics-Based Strategies in Precision Medicine: Toward a Paradigm Shift in Inborn Errors of Metabolism Investigations. Int J Mol Sci [Internet]. 2016/09/21. 2016 Sep;17(9):1555. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27649151

49. Beger RD, Dunn W, Schmidt MA, Gross SS, Kirwan JA, Cascante M, et al. Metabolomics enables precision medicine: “A White Paper, Community Perspective.” Metabolomics. 2016/09/20. 2016;12(10):149.

      I En los tiempos en que Garrod hizo sus descubrimientos y formuló la teoría de los errores innatos del metabolismo, ya se conocía la existencia de las enzimas: en 1833 se describió la acción de la diastasa sobre el almidón. En 1835 Berzelius acuñó el término “catalítico” para describir el papel de las enzimas. Sin embargo, a comienzos del siglo XX aún no se conocía su estructura, la forma en que funcionaban y cómo estaban codificadas las instrucciones para su síntesis. Solo hasta el año 1925 fue posible producir de forma pura una enzima; James Sumner logró producir ureasa a partir de habichuelas, por lo cual le fue otorgado el Premio Nobel de Química en 1947.

      II Es una hormona contrarreguladora de la insulina que eleva los niveles de glucosa en la sangre, y ayuda a evitar la pérdida de agua y de sal en el organismo.

      III Factores que modifican la actividad del ADN sin alterar su secuencia.

      IV Parte del ADN que no codifica por proteínas y que por desconocer su papel se llamó junk ADN. Los avances recientes muestran que tiene un papel muy importante.

      V Conjunto de microbios y sus genes que habitan en nuestro cuerpo.

Capítulo 2. Sir Archibald Garrod (1857-1936): precursor de la medicina moderna

      Descubrir algo significa mirar lo mismo que está viendo todo el mundo y percibirlo de manera diferente.

      ALBERT SZENT-GYORGYI

Lecciones de lógica para sospechar, diagnosticar y tratar una enfermedad

      En el año 1889 un médico londinense atendió un paciente de tan solo tres días de nacido, hijo de padres primos entre sí, y cuyos pañales se ennegrecían al ser expuestos a la luz del sol. La coloración anormal en la orina del recién nacido llamó la atención del médico, que no estaba dispuesto a dejar pasar esa circunstancia sin hallarle una explicación satisfactoria. Descartó que se tratara de una transformación química por medio de bacterias y, estudiando la historia familiar, dedujo que el “error” era de carácter congénito y no transmisible.

      El médico se llamaba Archibald Garrod, quien cambiaría el concepto de enfermedad que prevalecía hasta entonces. Como él mismo lo afirmara en 1923, “nosotros hemos concebido la patología en términos de la ‘célula’, pero ahora empezamos a pensar en términos de la molécula”. Garrod introdujo la idea del origen químico de la enfermedad.

      Hijo de una familia londinense prominente, más allá de ser médico de profesión, era una mezcla entre químico, científico y políglota. Garrod tenía entrenamiento en ciencias y su familia tenía una conexión profunda con ellas: su padre era médico, interesado en el laboratorio; su hermano era un eminente biólogo, y uno de sus más cercanos amigos y consejeros —Sir Frederick Gowland Hopkins— era experto en pigmentos y vitaminas.

      La enfermedad que tenía este paciente había sido descrita previamente en 1858 por Boedeker y se le había dado el nombre de alcaptonuria, debido a que el bloqueo en el camino metabólico hace que se almacene un compuesto que habían denominado alcapton (hoy ácido homogentísico). En los pacientes alcaptonúricos, el ácido homogentísico es excretado en cantidades anormales en la orina, haciendo que este se ennegrezca con la luz solar. En quienes no padecen esta patología, este ácido no se acumula en la orina, pues se trata de un intermediario que en el camino metabólico es rápidamente convertido en otras sustancias y termina transformándose en CO₂, agua y energía. Garrod, muy acuciosamente, revisó todos los casos identificados con ese desorden y logró compilar la información de cerca de 45 individuos que presentaban la misma sintomatología.

      Garrod encontró que el defecto en los pacientes a que nos referimos se debía a un bloqueo en la vía de degradación de dos aminoácidos muy importantes que comparten la misma vía de degradación en la célula: la fenilalanina y la tirosina. Dedujo que en los pacientes alcaptonúricos el bloqueo en la vía metabólica no permite la degradación completa del anillo bencénico de esos dos aminoácidos, y que en las personas afectadas por la enfermedad produce la acumulación del ácido homogentísico, que se ennegrece al contacto con la luz del sol.

      Revisando los datos de parentesco, calculó que de 50 000 personas consanguíneas solo había 6 con alcaptonuria. Al contrastar las estadísticas de consanguinidad en Londres, Garrod observó que el desorden