La criptología de la enfermedad. Luis Alejandro Barrera Avellaneda

de BH4 a partir de BH2. En los pacientes el BH4 no se recupera, como sí sucede en las personas no fenilcetonúricas. El defecto se trata suministrando BH4 permanentemente.

El BH4 es un cofactor utilizado en muchas reacciones, entre ellas, la síntesis de los neurotransmisores L-Dopa y serotonina a partir del triptófano. Por lo tanto, los pacientes deficientes en la síntesis o reutilización de este cofactor presentan desórdenes neurológicos, aunque en su mayoría responden bien al tratamiento con BH4 o sapropterina (nombre genérico del medicamento). Dos investigadores que han contribuido mucho al estudio y tratamiento de estos desórdenes han sido Richard Koch, en Estados Unidos, quien público el papel de esa coenzima en el metabolismo de la fenilalanina, y Nenad Blau, cuyo laboratorio ha sido centro de referencia mundial para el estudio de las hiperfenilalaninemias por deficiencia en cofactores (20-25).

      Figura 3-1. Camino metabólico para la utilización de la fenilalanina, aminoácido esencial. En verde, la ruta normal; en amarillo, vías alternas cuando hay un bloqueo por deficiencia en la fenilalanina hidroxilasa (PAH). El cofactor BH4 es necesario para la actividad de la PAH. Se conocen tres defectos en sus vías de síntesis.

Los defectos en el metabolismo del BH4 se descubrieron en pacientes con hiperfenilalaninemia que no respondían a la restricción de fenilalanina y que tenían deterioro neurológico progresivo, a pesar del control estricto de la dieta. Hasta el momento se han descubierto cuatro defectos en la síntesis y dos en la reutilización del BH4. Su diagnóstico se hace midiendo estos metabolitos en la orina (20-22). El tratamiento de estos defectos no es fácil para el paciente y requiere el suministro de cofactores y de neurotransmisores, no obstante, muchos de ellos con deficiencia de BH4 han logrado llegar a edad avanzada. La sintomatología depende de la severidad del defecto genético. Estos defectos son mucho menos frecuentes que la fenilcetonuria clásica (23-25).

Los pacientes que reciben BH4 deben ser monitoreados con frecuencia para garantizar que sus niveles de fenilalanina estén dentro de los rangos recomendados cuando se producen cambios en el peso o el estilo de vida (26).

Avances en el tratamiento de la fenilcetonuria

Dependiendo de la concentración del aminoácido y teniendo en cuenta que la concentración normal de fenilalanina en plasma no supera los 2 mg/dl, las hiperfenilalaninemias pueden clasificarse en benignas: < 6 mg/dl; leves: 6 a 12 mg/dl; moderadas: 12 a 20 mg/dl; y las de > 20 mg/dl se clasifican como fenilcetonuria. Las elevaciones < 12 mg/dl ordinariamente no se tratan, excepto si es una mujer en estado de embarazo. La dieta es individualizada. Se debe hacer un monitoreo frecuente de los niveles del aminoácido para ajustar la ingesta de fenilalanina de acuerdo con los requerimientos de cada paciente (20, 24).

      El manejo terapéutico de la fenilcetonuria ha sido muy efectivo para prevenir el daño neurológico y otros síntomas, y ha servido de modelo para el tratamiento de otros errores innatos del metabolismo. Tratándose de un aminoácido esencial, su excesiva restricción afecta el crecimiento, especialmente en la infancia, periodo importante en el neurodesarrollo. Por este motivo, diferentes países han elaborado guías sobre los niveles recomendados de fenilalanina en personas fenilcetonúricas. Estos deben ajustarse según la edad para permitir el normal crecimiento de los individuos. Para ello existen suplementos comerciales especiales libres de fenilalanina, preparados mezclando los aminoácidos presentes en las proteínas, con excepción de la fenilalanina, o a través de la remoción directa del aminoácido, usando el método empleado inicialmente por Woolf y Bickel (17, 15), o tratando la proteína con una enzima extraída de un microorganismo que convierte la fenilalanina en tirosina. El sabor de esos suplementos nutricionales es poco agradable, pero con ellos se puede garantizar el suministro adecuado de los aminoácidos correspondientes. Las dietas libres de aminoácidos usualmente son suplementadas con ácidos grasos, minerales y vitaminas. Para mejorar su palatabilidad se recomienda suministrar esas fórmulas mezcladas con leche materna, que es baja en fenilalanina y de mejor sabor.

La comida debe estar compuesta por alimentos de muy baja concentración de fenilalanina como son los carbohidratos, grasas, algunas frutas, y vegetales; o por cantidades controladas de alimentos naturales con contenido medio de fenilalanina como las espinacas, brócoli, pan y pastas especiales, complementados con la fórmula libre de fenilalanina (27).

      No deben consumir alimentos ricos en fenilalanina como carnes, pescados, derivados lácteos, huevos, arroz y maíz. El endulzante artificial aspartamo está formado en un 50 % por fenilalanina, por lo que está contraindicado en pacientes fenilcetonúricos.

      La adherencia al tratamiento en niños usualmente no es muy problemática mientras los padres tengan el control de la dieta. En el caso de pacientes fenilcetonúricos adolescentes, varios estudios que han seguido los niveles de la fenilalanina han demostrado poca adherencia debido al mal sabor de las fórmulas libres de fenilalanina, sumado al gusto por la comida rápida y los malos hábitos alimenticios, propios de esas edades. No obstante, para ayudar a estos pacientes, existen en el mercado de muchos países una serie de alimentos como pastas, pizzas, panes, chocolates, gelatinas o compotas que son más gratos al paladar. Sin embargo, esto eleva el precio de una dieta, de por sí ya muy costosa.

      Para mejorar la adherencia al tratamiento se han ensayado estrategias como recomendar al paciente tener a la semana un día flexible, en el cual se les permite consumir alimentos que sean más de su gusto y que contengan niveles no muy elevados de fenilalanina.

¿Qué pasa si se interrumpe el tratamiento? Por algún tiempo se creyó que la restricción se debía mantener solo durante la época de desarrollo neurológico del niño y que luego se podía descontinuar. En Estados Unidos se recomendaba la dieta estricta hasta los siete años y luego se dejaba al paciente una dieta libre, pero se detectó que los pacientes que descontinuaban la restricción, al ser adultos, presentaban desórdenes de movimiento, problemas dermatológicos y de comportamiento tales como irritabilidad e hiperactividad, por lo que la recomendación actual es mantener la dieta de por vida. Otro problema que se ha observado es que los pacientes que por cualquier razón han dejado la dieta tienen mucha dificultad para retomarla después de algún tiempo (28, 29).

      La respuesta a la dieta puede ser muy distinta en diferentes individuos, a pesar de que los niveles de fenilalanina sean iguales al comienzo del tratamiento. Usando espectroscopia por resonancia magnética in vivo y midiendo la proporción de transporte del aminoácido a través de la barrera hematoencefálica, se ha observado que la velocidad de dicho transporte es la responsable de las elevadas concentraciones del aminoácido en el cerebro y de los pobres resultados en la escala de inteligencia en personas fenilcetonúricas. La dieta muy baja en proteína conlleva el riesgo de deficiencia nutricional, lo que hace necesario el seguimiento permanente del paciente, midiendo los niveles sanguíneos de fenilalanina y monitoreando su desarrollo físico, neurológico, intelectual y de comportamiento (28),