Conducta violenta: impacto biopsicosocial. Luis Miguel Sánchez Loyo

modula el contacto entre los microorganismos residentes y células de la respuesta inmunológica, por lo que cuando esta se ve afectada puede generar procesos inflamatorios crónicos. Debido a que el estrés es el principal factor desencadenante de un aumento en la permeabilidad de la barrera intestinal, esto se convierte en un ciclo peligroso, lo que genera mayor inflamación y por consiguiente mayor estrés. Por otro lado, como consecuencia de una falta de regulación del eje HHA es posible que los niveles de cortisol fluctúen en un individuo y por consiguiente su comportamiento hacia la irritabilidad, el estrés o la depresión.

      Microorganismos como Lactobacillus rhamnosus o Campylobacter jejuni intervienen en respuestas de ansiedad alterando el comportamiento al inhibir o activar el nervio vago, quizá a través de las neuronas aferentes primarias intrínsecas (IPAN) de la pared intestinal (Cho y Blaser, 2012). En el caso de L. Rhamnosus se comprobó que sólo aquellos ratones con nervio vago intacto y con ingesta constante de probióticos que contenían esta especie bacteriana aumentaba la producción de GABA y por consecuencia presentaban con menor frecuencia ansiedad o depresión, a diferencia de aquellos con una vagotomía subdiafragmática. Estudios clínicos muestran que el tratamiento con Bififobacterium animals, Streptococcus thermophiles, Lactobacillus bulgaricus y Lactobacillus lactis modifican la conectividad cerebral (Tillisch et al., 2014). Por el contrario, se demostró que ratones infectados con C. jejuni muestran comportamientos de ansiedad y que después de tan sólo dos horas de la administración oral del microorganismo se induce la expresión de c-Fos en las neuronas vagales sensoriales y en el núcleo primario vagal del tronco cerebral sin la presencia de mediadores inmunes circulantes (Mu et al., 2016).

      Por otro lado, la administración de Lactobacillus rhamnosus o Bifidobacterium longum para disminuir ansiedad y depresión también pueden deberse a mecanismos independientes del nervio vago (Leclercq et al., 2016). Como producto de la fermentación bacteriana se generan ácidos grasos como el ácido butitírico, que es un inhibidor de histona deacetilasa. El butirato ha mostrado tener efectos similares al Fluoxetine que se utiliza para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo, los ataques de pánico, la irritabilidad y la depresión (Mittal et al., 2016).

      Adicionalmente, estas bacterias producen neurotransmisores como GABA, serotonina y dopamina que pueden estimular células epiteliales que a su vez modulen la señalización neuronal y el comportamiento. De la misma forma, un evento traumático, la exposición constante al estrés, el uso de antibióticos e incluso un cambio en hábitos alimenticios pueden disminuir considerablemente la abundancia de especies de Lactobacillus y Bifidobacterias, alterando en el individuo los niveles de estos neurotransmisores (Cho y Blaser, 2012, Lloyd-Price et al., 2016, Leclercq et al., 2016 y Mittal et al., 2016). Este desbalance en la microbiota se traduce en un desbalance de neurotransmisores, que puede desencadenar desde cambios en el comportamiento hasta el desarrollo de trastornos neurológicos.

      Las bacterias Blautia, Bifidobacterium y Lactobacillus utilizadas para disminuir la ansiedad y el estrés son Gram positivas. Un componente importante en estas bacterias es el ácido lipoteicoico, que es reconocido por el receptor 2 tipo Toll (TLR-2) del sistema inmunológico innato y que se encuentra en neuronas entéricas, glía y musculo liso del ileum (Rogers et al., 2016 y Forsythe y Kunze, 2013). La interacción entre el ácido lipoteicoico y el TLR-2 regula la expresión de la fosfoproteincinasa B y una glucógeno sintasa quinasa, cuya sobreexpresión conduce al desarrollo de esquizofrenia (Severance et al., 2016). Por ello se propone que estas bacterias, además de disminuir el estrés, son cruciales para mantener la salud mental a través de este mecanismo.

      Como se observa, hay una relación directa entre la microbiota y la regulación inmunológica que a su vez está involucrada directamente con la regulación del cerebro. A pesar de que los mecanismos no están por completo elucidados, se ha observado que durante el embarazo la disbiosis ocasionada por infecciones, deficiencias nutrimentales o estrés prenatal son asociados al desarrollo de desórdenes neurológicos como la ansiedad, el autismo, el déficit de atención, la hiperactividad, la depresión y la esquizofrenia (Cho y Blaser, 2012, Mu et al., 2016 y Tillisch, 2014). La disbiosis materna actúa como un elemento que altera el desarrollo fetal a través de la presentación inapropiada de estímulos, quizá principalmente en el adecuado desarrollo y maduración del sistema inmunológico (Cho y Blaser, 2012).

      También se ha demostrado cómo algunas bacterias modulan o interfieren con la regulación del eje HHA y como consecuencia los niveles de cortisol puedan cambiar (Cryan, 2016 y Mittal et al., 2016). Algunos estudios han asociado el aumento de cortisol con la conducta violenta en la infancia. Aunque hacen falta más estudios, se sugiere que esta conducta puede ser modulada con la administración durante al menos un mes de Lactobacillus helveticus y Bifidobacterium longum (Leclercq et al., 2016). Esto se demostró en un ensayo clínico en un grupo de pacientes que disminuyeron sus niveles de cortisol en orina y mejoraron sus índices de la escala de ansiedad hospitalaria al mejorar su ansiedad, irritabilidad y hostilidad posterior a la administración del probiótico.

      Microorganismos patógenos y alteraciones neurológicas

      Nuestro organismo también ha evolucionado en esta relación con los microorganismos, de tal forma que el sistema inmunológico innato posee diversos mecanismos que reconocen rápidamente la presencia de un microorganismo patógeno. El reconocimiento de antígenos bacterianos patógenos desencadena la respuesta inflamatoria, la cual es indispensable para el establecimiento de la respuesta inmunológica específica, sin embargo la inflamación es un proceso perfectamente regulado para evitar una respuesta exacerbada que genere daño tisular (Storek y Monack, 2015). La falta de regulación de la respuesta inmunológica en cualquiera de sus eventos puede ocasionar desórdenes autoinmunes o metabólicos que incluso pueden impactar en la salud mental. Algunos patógenos como Streptococcus pyogenes, Toxoplasma gondii, el virus de la influenza, el virus de la rubeola, el virus del sarampión y el citomegalovirus han sido relacionados con el desarrollo de trastornos mentales que cursan con conducta violenta como consecuencia posterior a la resolución de la infección, razón por la cual el diagnóstico se torna particularmente difícil de establecer (Storek y Monack, 2015, Doshi et al., 2015, Elsheikha et al., 2016, Flinkkilä et al., 2016 y Freedman et al., 2016).

      Algunas conductas de irritabilidad y agresividad en menores aparentemente sanos han sido relacionadas con el trastorno obsesivo-compulsivo de origen autoinmune, un desorden neurológico que puede desarrollarse posterior a una infección por Streptoccoccus pyogenes (Doshi et al., 2015, Betancourt et al., 2003 y Black et al., 1998). S. pyogenes es una bacteria Gram positiva que causa principalmente faringitis, escarlatina, síndrome de choque tóxico estreptocócico, erisipela y pioderma, además de estar asociado a complicaciones como fiebre reumática y glomerulonefritis (Storek y Monack, 2015). Existen alrededor de 70% de portadores de la bacteria y es frecuentemente encontrada en la garganta de niños en edad escolar aparentemente sanos. Por tal motivo, la transmisión de la bacteria es alta y en algunos pacientes cursa de manera subclínica. Sin embargo, la respuesta inmunológica que se desencadena ante este patógeno puede generar una exacerbada secreción de anticuerpos hacia antígenos similares a antígenos neuronales propios, lo que a su vez desencadena una enfermedad autoinmune como secuela a la infección cuando el proceso inmunológico no es bien regulado.

      El acrónimo PANDAS (del inglés Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus) se utiliza para hacer referencia a desórdenes neurológicos asociados a la infección por S. pyogenes; se presentan de manera aguda con tics motores y vocales, anorexia nerviosa, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo y agresividad, entre otros comportamientos anormales (Doshi et al., 2015, Betancourt et al., 2003 y Black et al., 1998). A pesar de que la causa no está bien definida, se cree que la relación entre la infección y la afectación del SNC se debe al proceso autoinmune generado por los anticuerpos anti-proteína M (principal factor de virulencia de S. pyogenes). Algunos anticuerpos descritos en estos pacientes son anti-proteína del complemento 4, anti-alfa-2 macroglobulina, anti-ganglios basales (aldolasa C, enolasa y piruvatocinasa) y antirreceptores de proteínas presinápticas. Algunos de estos anticuerpos han sido aislados y su administración en ratones genera sintomatología característica presente en los pacientes con PANDAS como déficit en la coordinación motora, en el aprendizaje, en la memoria y en la interacción social (Doshi et al., 2015, Betancourt