Esteroides anabolizantes. Aede De Groot

el enlace es lineal, con un ángulo de 180° entre los enlaces.

      En todas las estructuras de rayos X se observa un puente de hidrógeno entre el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo en C17 como dador y el átomo de oxígeno de un grupo amida en la cadena lateral de una molécula de aspargina situada en la posición 705 de la cadena proteica (Asp-705) como aceptor. Este grupo hidroxilo en C17 forma un segundo puente de hidrógeno, esta vez utilizando el átomo de oxígeno como aceptor, con el grupo hidroxilo del aminoácido treonina de la posición 877 (Thr-877) de la cadena proteica actuando como dador.

      Las cadenas laterales apolares de los aminoácidos en la parte media del bolsillo presentan interacciones de tipo Van der Waals con la parte central apolar del esteroide. Estas interacciones se representan de manera esquemática para la dihidrotestosterona y el LBD del receptor en la figura 23; aunque se trata de una representación plana, el lector debe tener en cuenta que la magnitud de estas interacciones depende de la estructura tridimensional del ligando y del receptor.

      La forma del ligando y del receptor y la presencia del grupo carbonilo en C3 y del grupo hidroxilo en C17 son factores reconocidos desde hace tiempo como importantes en la formación del complejo ligando-receptor y, por lo tanto, en la actividad del anabolizante.

      Recientes estudios por rayos X de los complejos del LBD con testosterona, metribolona y tetrahidrogestrinona (THG) han demostrado que las masivas interacciones de Van der Waals que se producen entre los grupos apolares del ligando y las cadenas laterales apolares de los aminoácidos en el interior del bolsillo del receptor contribuyen de manera significativa a una mejor unión del ligando [1].

      El número de interacciones de Van der Waals se incrementa al aumentar la superficie de la molécula del ligando. Los grupos etilo en C13 y C17 de la molécula de THG aumentan la superficie molecular, lo cual puede explicar la gran afinidad de la THG por el receptor.

El efecto de estos grupos metilo y etilo extra se puede también confirmar a partir de las afinidades de enlace del receptor androgénico con algunos derivados de la nandrolona que poseen grupos metilo extra en C7, C11 o en ambas posiciones (ver figura 24). El último compuesto, 17β-hidroxi-7α,11β-dimetil-4-estren-3-ona, no sólo muestra la mayor fuerza de unión con el receptor, sino también la mejor separación entre los efectos anabolizantes y androgénicos [5].

      Se conocen esteroides anabolizantes con varios grupos metilo y etilo adicionales denominados esteroides “puercoespín” (porcupine steroids). Debido a la mayor superficie de estos grupos adicionales, estos esteroides deberían unirse mejor al receptor. Sería interesante explorar esta teoría e investigar el efecto biológico de anabolizantes con grupos metilo o etilo en los carbonos C14 y C15. Sin embargo, la síntesis de esteroides con mayor número de sustituyentes es compleja y encarecería el precio de estos anabolizantes.

      Actualmente se considera que el hueco del receptor es más flexible de lo que se creía, de forma que podría permitir el acceso de nuevos esteroides “puercoespín”. Sin embargo, esta posibilidad es meramente especulativa y no ha sido confirmada experimentalmente. La forma de unión del ligando al receptor es casi impredecible. Algunas veces compuestos similares presentan uniones y comportamientos completamente diferentes, mientras que, en otros casos, compuestos diferentes producen efectos similares.

      La naturaleza sutil del enlace ligando-receptor puede ilustrarse con el hecho de que la testosterona, la dihidrotestosterona y la metribolona presentan valores relativos de enlace con el receptor de 100, 180 y 290, respectivamente. A partir de estos valores se deduce que el esteroide sintético metribolona posee la mayor afinidad por el receptor. Esto podría ser debido a la mayor flexibilidad de su molécula, que permitiría una mejor acomodación en el interior del bolsillo del receptor. Esta mayor flexibilidad es resultado de la presencia de tres dobles enlaces situados adecuadamente en la molécula de metribolona. Los valores de afinidad anteriores demuestran también que no siempre el ligando natural (testosterona y dihidrotestosterona) es el que presenta mayor afinidad por el receptor, siendo posible mejorarla.

      Los análisis de rayos X dan una buena idea de las interacciones ligando-receptor a nivel molecular. Esto es importante para el diseño de nuevos fármacos más selectivos y también para el diseño de nuevos esteroides anabolizantes selectivos y superactivos con una mejor separación de los efectos anabolizantes y androgénicos. Además, los investigadores pueden utilizar este conocimiento para desarrollar ligandos completamente nuevos cuyas estructuras no tengan nada que ver con el esqueleto de esteroide y que puedan unirse al receptor androgénico. Estos nuevos ligandos, denominados moduladores selectivos del receptor androgénico (SARM, del inglés Selecti-ve Androgen Receptor Modulators), se discutirán en el capítulo 21.

      A pesar de lo dicho hasta ahora, una buena unión con el receptor no es el único factor que hay que tener en cuenta para obtener un resultado final óptimo. Es importante que los nuevos esteroides anabolizantes se absorban rápidamente y sean transportados eficazmente a la célula donde ejercen su acción sin ser metabolizados en el camino. El complejo ligando-receptor debe iniciar y mantener diversas interacciones con otras proteínas que participan en el proceso completo. Pequeños cambios en la forma del complejo podrían inhibir algunas de estas interacciones esenciales. Estos efectos no se observan normalmente en los ensayos en los que simplemente se mide la afinidad de unión del ligando con el receptor. En el próximo capítulo hablaremos con más detalle de estas interacciones que conducen a la formación de más músculo.

       REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

[1] Pereira de Jesús-Tran K.; Cote P.-L.; Cantin L.; Blanchet J.; Labrie F.; Breton R. Protein Science 2006; 15, 987-999.

[2] Sack J.S.; Kish K.F.; Wang C.; Attar R.M.; Kiefer S.E.; An Y.; Wu G.Y.; Scheffler J.E.; Salvatie M.E.; Krystek S.R. jr; Weinmann R.; Einspahr H.M. Proceedings of the National Academy of Sciences 2001; 98, 4.904-4.909.

[3] Matias P.M.; Donner P.; Coelho R.; Thomaz M.; Peixoto C.; Macedo S.; Otto N.; Joschko S.; Scholz P.; Wegg A.; Basler S.; Schafer M.; Egner U.; Carrondo M.A. Journal of Biological Chemistry 2000; 275, 26.164-26.171.

[4] He B.; Gample R.T. jr; Kole A.J.; Hnat A.T.; Stanley T.B.; An G.; Stewart E.L.; Kalman R.I.; Minges J.T.; Wilson E.M. Molecular Cell 2004; 16, 425-438.

[5] Cook C.E.; Kepler J.A. Bioorganic and Medical Chemistry Letters 2005; 15, 1.213-1.216.

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      Modo de acción del complejo esteroide-receptor androgénico

      La formación del complejo entre el esteroide y el receptor androgénico es un paso esencial en todos los procesos fisiológicos regulados por dicho receptor, incluida la biosíntesis de proteína muscular. Antes de que este complejo pueda formarse, es necesario que el esteroide anabolizante administrado o la testosterona natural sean transportados desde el lugar donde han sido administrados o biosintetizados hasta la célula en que se encuentra el receptor androgénico.

La testosterona se produce en los testículos y es transportada a través de la corriente sanguínea. Este transporte puede tener lugar en forma libre o unida a las llamadas proteínas de transporte [1].