Персонализированная медицина нового поколения: клональная реконституция гемопоэза и CHIP-основанная. А. С. Брюховецкий

что недавнее неоднозначное биоинформатическое исследование ставит под сомнение точку зрения о том, что увеличение соматических мутаций с возрастом лежит в основе повышенной заболеваемости раком в более позднем возрасте, и вместо этого утверждает, что снижение иммунной системы имеет первостепенное значение (Palmer et al., 2018).

      Y. Ran, Z. Gu, Y. Lyu et al. (2022) исследовали феномен неклеточной автономной регуляции клональности при старении, определяя роль старых гемопоэтических клеток в модулировании рекрутирования и клональной экспансии клеток-предшественников (КП) гладкомышечных клеток (ГМК) в атеросклеротической бляшке. Они показали, что воспалительные клетки, особенно макрофаги, и КП ГМК играют ключевую роль в атерогенезе. Редкие предшественники ГМК из средней оболочки вносят свой вклад в клетки, которые заселяют зарождающуюся бляшку и клонально расширяются, приводя к ∼30—70% клеточности развитой бляшки с клетками, формирующими защитный фиброзный колпачок или переходящими в дестабилизирующие судьбы бляшки (Basatemur et al., 2019; Chappell et al., 2016; Jacobsen et al., 2017; Misra et al., 2018; Shankman et al., 2015; Wirka et al., 2019). Интегрины представляют собой гетеродимерные белки, которые связывают внеклеточные и внутриклеточные компартменты, а трансплантат костного мозга (BM), лишенный гена, кодирующего интегрин β3 (Itgb3), у мышей с атеропронами, индуцирует множественные предшественники SMC для проникновения в бляшку и клонального расширения, усугубляя бремя болезни (Misra et al., 2018; Schneider et al., 2007). На фоне Apoe (-/-) макрофаги, происходящие из Itgb3 (-/-) КМ, имеют повышенные уровни цитокина фактора некроза опухоли (TNF) -α (Schneider et al., 2007). Уровни TNFα в плазме повышены у старых мышей и людей, а высокие уровни TNFα у пожилых людей коррелируют с атеросклерозом (Bauernfeind et al., 2016; Bruunsgaard et al., 2000). Важно отметить, что трансплантация КМ (ТКМ) от старых мышей молодым мышам усугубляет атеросклероз (Du et al., 2016), но основные механизмы и эффекты на рекрутирование и клональность SMC не определены.

      При CHIP клонально расширенные гемопоэтические стволовые клетки обычно содержат соматические мутации в эпигенетических регуляторах, таких как Ten Eleven Translocation (TET) – 2 (Jaiswal and Libby, 2020; Jaiswal et al., 2017). На нулевом фоне рецептора липопротеинов низкой плотности (Ldlr) КМ с дефицитом TET2 предрасполагает мышей к развитию атеросклероза, вызванного усиленной западной диетой, а макрофаги, выделенные от мышей TET2 (-/-), экспрессируют повышенные уровни цитокинов, включая TNFα. (Fuster et al., 2017; Jaiswal et al., 2017). Макрофаги, привлеченные к ранним атеросклеротическим бляшкам, локально пролиферируют во время прогрессирования заболевания (Robbins et al., 2013), а у мышей с атеропрозом инициация БВ у пожилых людей по сравнению с молодыми увеличивает накопление макрофагов в аорте (Du et al., 2016). Важно отметить, что в контексте CHIP у людей, или у старых мышей, или мышей с дефицитом миелоидных клеток TET2 клональность миелоидных клеток в самих атеросклеротических бляшках неуловима. Подобно старению, влияние дефицита КМ TET2 на клональность ГМК в бляшке не определено.

      Показано, что возраст КM является ключевым фактором, определяющим клональность клеток, происходящих из ГМК, в атеросклеротической бляшке: состарившийся неклеточный