Миелопролиферативные новообразования. Василий Анатольевич Шуваев

как реакции стромы костного мозга на патологическую секрецию цитокинов представлено на рисунке III-4.

      Рисунок III-4. Развитие фиброза костного мозга как реакция стромы костного мозга на аберрантную секрецию цитокинов [34].

      Lundberg с соавт. в 2014 г. предложили модель клональной эволюции, объединяющую патогенез всех МПН (рис. III-5) [35]. Инициирующим и единственным событием в патогенезе заболевания примерно у половины больных являются мутации генов JAK2 и CALR. Такие МПН отличаются низким риском прогрессии и бластной трансформации, причем мутации гена CALR ассоциированы с более благоприятным течением заболевания и меньшим риском прогрессии.

      Рисунок III-5 – Общая модель молекулярно-генетического патогенеза МПН [35].

      1 – МПН с низким риском прогрессии (ИП, ЭТ); 2 – «продвинутые» формы МПН (ПМФ); 3 – три-негативные МПН; 4 – МПН из клона с повышенным миелопролиферативным потенциалом; 5 – МПН высокого риска с большой мутационной нагрузкой; 6 – бластная трансформация

      Полагают, что во всех случаях CALR⁺ МПН мутация данного гена является самым ранним инициирующим событием. При этом появление дополнительных мутаций (TET2, DNMT3A, EZH2, ASXL1 и др.) приводит к развитию более «продвинутых» форм МПН, таких как ПМФ, и ухудшению прогноза. Пациенты без наличия мутаций в генах JAK2 и CALR могут быть носителями клона, первоначально не являющимся патологическим, но обладающим повышенным пролиферативным потенциалом (вследствие мутаций ТЕТ2, предрасполагающего гаплотипа, неизвестных до настоящего времени мутаций). Появление новых соматических мутаций в генах JAK2, DNMT3A, EZH2, ASXL1 и др. приводит к быстрой манифестации признаков МПН и ухудшению прогноза. Если добавочным событием в клетках, несущих «предрасполагающую» мутацию, будет лейкозогенное повреждение (например, мутация TP53), то возможно развитие ОМЛ de novo без стадии МПН. Бластной трансформации МПН способствует последующее накопление мутаций в генах, участвующих в процессах дифференцировки и регуляции клеточного цикла (EZH2, ASXL1, IDH1/2, CBL, TP53). При этом большинство данных мутаций может обнаруживаться задолго до развития бластного криза. Вероятно, пусковым звеном бластной трансформации при этом будет вовлечение в процесс пока еще не исследованных мутаций или потеря гетерозиготности (например, по ТР53).

      Таким образом, патогенез МПН представляет собой последовательный процесс многоступенчатой аккумуляции соматических повреждений, приводящих к нарушениям пролиферации и дифференцировки клеток. Баланс между ними определяет фенотип новообразования (рисунок III-6).

      Рисунок III-6. Влияние типа и числа мутаций на фенотип МПН [34].

      Достигнутый прогресс в области изучения МПН за последние десятилетия позволил расшифровать основное звено их молекулярного патогенеза. Вместе с тем остается много вопросов связанных с гетерогенностью клинических проявлений, механизмами развития различных нозологических форм при одном молекулярно-генетическом повреждении, необходимостью прогнозирования