Миелопролиферативные новообразования. Василий Анатольевич Шуваев

касающиеся эффективности препарата в дозе 200 мг 1 раз/сут у пациентов с нарушением функции печени при ХМЛ, отсутствуют [45]. Основными проблемами при использовании бозутиниба является повышение печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ) и специфический побочный эффект в виде учащения стула, что приводит к выраженной диарее и отмене терапии у 8–10 % пациентов [46].

      Понатиниб (Айклусиг, Iclusig® [47]) – единственный пока зарегистрированный ингибитор тирозинкиназ третьего поколения. Препарат ингибирует активность нативной и всех мутантных форм (включая T315I) BCR::ABL тирозинкиназы, а также киназ RET, FLT3, KIT, семейств FGFR, PDGFR и VEGFR. Показаниями к применению являются хронический миелолейкоз в ХФ, ФА и БК при резистентности к дазатинибу или нилотинибу, не переносящих дазатиниб и нилотиниб и у пациентов, для которых последующая терапия иматинибом не представляется клинически оправданной, либо имеющих мутацию T315I. Рекомендуемая начальная доза препарата в соответствии с инструкцией по применению является 45 мг в сутки. В связи с большой частотой клинически значимых нежелательных явлений, в первую очередь сердечно-сосудистых, проводятся исследования по оптимизации дозы (начало терапии или снижение дозы при развитии токсичности до 30 и 15 мг в сутки, также вариантом действий для снижения вероятности нежелательных событий является снижение дозы до 15 мг в сутки при достижении ПЦО [48]).

      В исследовании PACE, по результатам которого понатиниб был зарегистрирован FDA, была оценена безопасность и эффективность применения понатиниба у 449 пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) в хронической фазе (ХФ-ХМЛ, 267 пациентов), фазе акселерации (ФА-ХМЛ, 83 пациента) или при бластном кризе (БК-ХМЛ, 62 пациента) и у пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме острым лимфобластным лейкозом (Ph+ОЛЛ, 32 пациента), с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) (дазатинибом или нилотинибом) или с наличием мутации T315I [49].

      В общей сложности 55 % пациентов на момент включения в исследования имели одну или несколько мутаций киназного домена BCR::ABL. По результатам пятилетнего наблюдения из 267 оцененных пациентов с ХФ ХМЛ 60 % достигли БЦО, 40 % БМО и 24 % МО4.5. Общая пятилетняя выживаемость составила 73 %, прогрессирование в ФА и БК произошло у 3,4 % пациентов. Пациенты с ХФ-ХМЛ, у которых в анамнезе была терапия меньшим количеством ИТК, чаще достигали гематологических, цитогенетических и молекулярных ответов. Из больных ХФ-ХМЛ, получавших ранее один, два, три или четыре ИТК, соответственно, 75 % (12 из 16 пациентов), 68 % (66 из 97 пациентов), 44 % (63 из 142 пациентов) и 58 % (7 из 12 пациентов) достигли БЦО на фоне терапии понатинибом. Из больных ХФ-ХМЛ, у которых на момент включения в исследование не было мутаций, 49 % (66 из 136 пациентов) достигли БЦО.

      Наиболее частыми серьезными нежелательными явлениями на фоне терапии понатинибом были: пневмония (7,3 %), панкреатит (5,8 %), боли в животе (4,7 %), фибрилляция предсердий (4,5 %), повышение температуры тела (4,5 %), инфаркт миокарда (4,0 %), окклюзии периферических артерий (3,8 %), анемия (3,8 %), стенокардия